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ETV治療后肝硬度測量值早期下降可預測肝纖維化逆轉情況1

目的

在接受抗病毒治療的慢性乙型肝炎（CHB）患者中評估肝硬度測量值（LSM）變化對肝纖維化組織學變化的預測作用。

設計

前瞻性隊列研究，納入接受恩替卡韋（ETV）治療的CHB患者，在基線及其后每6個月評估一次患者的病毒學、生化學指標和LSM。在基線和治療18個月時進行肝活檢。肝纖維化逆轉的定義包括以下2種標準：①Ishak評分降低≥1期；②Ishak評分降低≥1期或治療后P-I-R分類為“逆轉為主型”。采用線性混合效應模型和受試者工作曲線（ROC）分析評估LSM的動態變化及其對組織學逆轉情況的預測價值。

研究流程圖

結果

根據Ishak逆轉標準，在抗病毒治療18個月時，212例CHB患者中的86例(40.6%)達到肝纖維化逆轉?？傮w而言，LSM降低與Ishak評分降低相關。發生組織學肝纖維化逆轉的患者在開始治療后最初6個月內LSM的下降速度更快（ΔLSM%Ishak = -2.19%/月，P = 0.0025；ΔLSM%Ishak/PIR = -2.56%/月，P = 0.0004）。基于基線FIB-4、Ishak評分、LSM、血小板、白蛋白和這些指標在治療6個月期間的變化幅度建立的預測模型可以預測組織學逆轉（AUROCIshak = 0.74，95% CI：0.67~0.80；AUROCIshak/PIR = 0.81，95% CI：0.74~0.87）。

CHB患者抗病毒治療期間LSM的雙相變化模式

（治療最初6個月時的LSM降幅與肝纖維化逆轉相關）

討論

本研究證實接受抗病毒治療的CHB患者LSM呈雙相型下降。第1時相的快速降低可能反映了ETV等強效抗病毒藥物抑制HBV DNA復制后肝內壞死性炎癥反應減輕；第2時相LSM下降幅度較緩，主要反映了肝纖維化的改善。
根據基線Ishak分期分層分析結果顯示，基線存在明顯肝纖維化的患者，在抗病毒治療開始后最初6個月期間的LSM變化可以預測18個月時組織學肝纖維化逆轉情況。
治療中LSM檢測有助于評估抗病毒治療的組織學應答，這種可預測肝纖維化逆轉的早期應答替代指標有重要的臨床實用意義。

局限性

缺乏治療6個月時可與LSM直接對照的組織學結果；
缺乏長期組織學結果，無法評估LSM應答對長期組織學逆轉的預測意義；
研究中建立的模型較復雜，實用性和便利性有待改良。

結論

在CHB患者中，ETV治療開始后最初6個月期間的LSM變化可以預測抗病毒治療18個月時的組織學肝纖維化逆轉情況。

CHB患者停用ETV或TDF治療后的病毒學復發率2

背景

ETV和替諾福韋酯（TDF）是兩種可用于CHB患者長期單藥治療的一線治療藥物。CHB患者停用ETV或TDF治療后病毒學復發率較高。

目的

比較無肝硬化的CHB患者停用ETV或TDF后的復發率。

方法

回顧性-前瞻性研究，納入接受ETV治療的CHB患者342例（HBeAg陽性108例， HBeAg陰性234例）和接受TDF治療的CHB患者165例（HBeAg陽性46例，HBeAg陰性119例）。所有患者均在治療結束后隨訪至少6個月。所有患者根據2012年亞太肝病學會（APASL）指南標準停藥。

患者流向

結果

與停用ETV的患者相比，停用TDF的患者病毒學和臨床復發率較高，復發時間較早。在根據傾向評分（PS）匹配后的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中觀察到相同的結果。在所有患者和根據PS匹配的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者中，多變量分析顯示接受TDF治療是病毒學和臨床復發的獨立危險因素之一。在停藥隨訪2~3年后，ETV和TDF組患者的HBsAg清除率相近。與ETV組相比，TDF組患者有臨床復發較嚴重的趨勢。

ETV和TDF停藥后病毒學（上圖）

和臨床（下圖）復發率的比較（所有患者）

討論

在本研究的總人群和PS匹配人群中，與ETV組相比，接受TDF治療的患者停藥后病毒學和臨床復發時間較早，復發率和重新治療率較高。
接受不同NAs（ETV或TDF）治療的患者在停藥后出現不同的復發模式，導致這一現象的具體機制不明。ETV可能具有抑制cccDNA的潛在作用（導致停藥后較晚出現HBV復制）或免疫調節機制。
研究結果提示需要根據使用的NAs藥物制定特異性的停藥后監測方案，例如TDF停藥后應密切觀察3個月以內的病毒學/臨床復發情況，而使用ETV治療的患者應注意觀察停藥6個月以上的復發情況。

局限性

未隨機分組，兩組患者基線特征有差異，但在多因素分析中，校正其他危險因素后TDF治療仍是HBV復發率升高的獨立危險因素；
HBeAg陽性患者樣本量有限，TDF組患者停藥后隨訪時間較短；
單中心隊列研究。

結論

無論是HBeAg陽性還是陰性患者，與ETV治療停藥的患者相比，TDF停藥的患者HBV復發率較高。與ETV相比，TDF停藥后復發的發生時間較早，有程度較嚴重的趨勢。因此強烈推薦在TDF停藥后6個月以內和ETV停藥后6個月后加強監測并增加檢測頻率，以便及時重啟治療。

HBsAg和HBV DNA水平可預測ETV聯合PegIFN治療HBeAg陽性患者的效果3

背景

已有多項研究評估了多種聚乙二醇干擾素（PegIFN）和核苷（酸）類（NAs）聯合方案治療CHB的效果，但優選治療方案尚不明確。

目的

評估與ETV單藥治療相比，在ETV基礎上加用Peg-IFN能否提高應答率，并評估ETV預處理的時間對治療應答有無影響。

設計

納入在既往2項隨機對照臨床試驗中接受過治療的HBeAg陽性患者，評估患者的治療應答。所有患者接受ETV預處理至少24周，隨后進行分組，不同組患者分別接受ETV+PegIFN方案治療24~48周，或繼續ETV單藥治療。治療應答定義為在PegIFN停藥后48周時達到HBeAg清除和HBV DNA<200 IU/mL。

聯合治療研究設計

*應答：意向治療人群隨訪結束時HBeAg清除且HBV DNA<200 IU/mL。**僅限獲得應答的患者，未獲得應答的患者持續治療至隨訪結束時。

結果

在入組的234例患者中，118例接受ETV+Peg-IFN治療（加藥組），116例繼續ETV單藥治療（單藥組）。在加藥組中，38%（38/118）的患者達到治療應答，而在單藥組中，達到治療應答的比例為20%（23/116）（P=0.03）。既往未接受過PegIFN治療、HBsAg水平< 4000 IU/mL且HBV DNA < 50 IU/mL的患者接受聯合治療的應答率最高（加藥組 vs 單藥組：70% vs 34%；P=0.01）。HBsAg和HBV DNA高于上述閾值的患者應答率較低，且加藥和單藥組之間無明顯差異。ETV預處理時間與基線（隨機分組時）HBsAg和HBV DNA水平相關（P均<0.005），但與治療應答率無關（P=0.82）。

CHB患者的應答情況

討論

研究結果顯示，既往未接受過PegIFN治療、HBsAg水平< 4000 IU/mL且HBV DNA < 50 IU/mL對PegIFN+ETV治療的應答率較高。而且ETV預治療的時間與基線（隨機分組時）HBV DNA和HBsAg水平相關，但與應答情況無關。以上結果提示對于接受ETV預治療一段時間的患者，在決定是否要加用PegIFN時，比起ETV預治療的時間，更應考慮當時的HBsAg和HBV DNA水平。
加用PegIFN的治療時間也與治療應答無關，即PegIFN治療24周的有效性至少與52周相當，但選擇較短的PegIFN療程有安全性優勢。

局限性

未設置PegIFN單藥組，但本研究主要目的是評估正在接受NAs治療的患者加用PegIFN的可行性，初治患者并非主要評估對象；
未評估使用PegIFNα-2a或2b對治療效果的影響。

結論

HBeAg陽性CHB患者在ETV基礎上加用PegIFN治療的應答率高于ETV單藥組。在既往未接受過PegIFN治療、HBsAg水平< 4000 IU/mL且HBV DNA < 50 IU/mL的患者中，聯合治療的應答率翻倍。因此，可以認為該人群是這一聯合方案的優選人群。

CHB患者NAs治療過程中的HBcrAg水平對HCC發生風險的影響?

背景

慢性HBV感染是肝細胞癌（HCC）的致病因素之一。既往研究已證實，基線HBV DNA水平是發生HCC的獨立預測因素，血清乙型肝炎核心相關抗原（HBcrAg）水平可反映肝內共價閉合環狀DNA（cccDNA）的水平。

目的

在接受NAs治療的CHB患者中評估基線和治療中血清HBcrAg水平能否預測治療后的HCC發生率。

方法

回顧性隊列研究，納入1268例接受NAs治療> 1年的患者。所有患者在基線和治療1年時檢測血清HBcrAg和HBsAg水平。

研究隊列流程圖

結果

在中位隨訪8.9年期間，8.9%的患者（n=113）發生HCC（10.3/1000人年）。根據基線HBeAg水平對患者進行分層，分為HBeAg陽性和HBeAg陰性兩個隊列。治療1年時的HBcrAg水平較高與發生HCC相關，相關性有統計學意義（HBeAg陽性隊列：P = 0.017；HBeAg陰性隊列：P = 4.30×10-5；切點值：4.9 log U/mL和4.4 log U/mL）。多變量Cox回歸分析顯示，與HBcrAg水平較低患者相比，治療中HBcrAg水平持續較高的患者HCC發生風險較高（HBeAg陽性隊列：HR：6.15，95%置信區間：1.89 ~ 20.0，P = 0.003；HBeAg陰性隊列：HR：2.54，95%置信區間：1.40 ~ 4.60；P = 0.002）。排除酗酒患者的亞組分析得出的結果相似。

治療1年時HBcrAg水平不同患者的累積HCC發生率

討論

研究結果顯示抗病毒治療期間HBcrAg水平持續較高的患者HCC發生風險較高。造成兩者之間相關性的具體機制尚不明確，可能的機制包括：①HBcrAg水平較高的患者，肝內cccDNA和轉錄活性維持在較高水平；②HBcrAg升高的患者HBx蛋白水平也升高，HBx等病毒蛋白可介導HCC的發生；③肝內炎癥的影響。

局限性