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　　2月27日，香港著名影星吳孟達(dá)因肝癌晚期醫(yī)治無(wú)效在仁安醫(yī)院病逝，就在此前的20多天，著名演員、歌手趙英俊也因肝癌晚期逝世，令人惋惜。根據(jù)2020年國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)的一份報(bào)告顯示，雖然中國(guó)肝癌的發(fā)病率居世界第九，但由于人口規(guī)模，中國(guó)面臨世界上最多的肝癌患者。病毒性肝炎是肝癌的主要原因，其中乙型肝炎(簡(jiǎn)稱乙肝)發(fā)病率位居我國(guó)傳染病首位。

　　乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus)簡(jiǎn)稱乙肝病毒(HBV),是一種DNA病毒,引起乙型肝炎的病原體。HBV感染是全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，盡管隨著乙肝疫苗的普及率逐年上升，感染率呈下降趨勢(shì)。但據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界仍有超過(guò)2.6億人存在慢性感染HBV(占全球人口的3%以上)，每年由乙肝引起的肝衰竭和肝癌而導(dǎo)致死亡的患者達(dá)90萬(wàn)例。

　　2020年全球每10萬(wàn)乙型肝炎的患病率。Hong Kong Viral Hepatitis Action Plan 2020 - 2024

　　世衛(wèi)組織2030年影響目標(biāo)和選定的服務(wù)范圍目標(biāo)。Hong Kong Viral Hepatitis Action Plan 2020 - 2024

　　盡管相對(duì)于1990年，我國(guó)乙肝發(fā)病率在下降，但是迄今為止，尚無(wú)能完全消除該病毒并為慢性HBV感染提供治療的特異性方法。不過(guò)好在研究者們從未放棄，一步步揭開(kāi)乙肝病毒新致病機(jī)制。

　　今年早些時(shí)候，武漢大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在Nature Communications上報(bào)告了乙肝病毒操縱細(xì)胞代謝來(lái)逃避宿主免疫，HBV激活糖酵解，以阻礙視黃酸誘導(dǎo)基因I(RIG-I)誘導(dǎo)的干擾素產(chǎn)生。研究人員證明，HBV通過(guò)形成包括己激酶(HK)在內(nèi)的三元復(fù)合物，從RIG-I中捕獲線粒體抗病毒信號(hào)(MAVS)。

　　HBV通過(guò)促進(jìn)葡萄糖代謝來(lái)抑制RLR信號(hào)的傳遞.Hepatitis B virus rigs the cellular metabolome to avoid innate immune recognition.DOI: 10.1038/s41467-020-20316-8

　　該研究提供了體外和體內(nèi)證據(jù)，表明HBV通過(guò)乳酸脫氫酶-A依賴性乳酸的產(chǎn)生抑制RIG-I樣受體(RLR)信號(hào)傳導(dǎo)。乳酸直接結(jié)合MAVS并防止其在HBV感染期間的聚集和線粒體定位。表明HK2和糖酵解產(chǎn)生的乳酸在HBV的免疫逃逸中具有重要的功能，能量代謝在HBV感染過(guò)程中調(diào)節(jié)先天性免疫。

　　為了增進(jìn)對(duì)抗HBV感染的抗體應(yīng)答反應(yīng)的了解，巴斯德研究所團(tuán)隊(duì)從HBV疫苗接種者和自然康復(fù)患者血液中分離出了記憶B細(xì)胞，并且生產(chǎn)、鑒定了針對(duì)病毒被膜抗原(HBsAg)的人單克隆抗體，結(jié)果發(fā)表在免疫學(xué)頂刊J EXP MED上。

　　研究表明在康復(fù)患者體內(nèi)產(chǎn)生的絕大多數(shù)抗HBsAg抗體具有中和作用，能夠與世界各地流行的不同HBV亞型反應(yīng)。除了在低濃度下具有體外中和能力外，HBV感染小鼠模型中測(cè)試結(jié)果表明，候選抗體分子還有助于體內(nèi)病毒血癥的大幅下降。

　　當(dāng)前用于治療乙肝的核苷及核苷類(lèi)似物藥物能夠抑制乙肝病毒，但是并不能將病毒從身體中完全清除。主要是因?yàn)橐腋尾《具M(jìn)入宿主體內(nèi)后，會(huì)將自己的基因組整合進(jìn)了宿主肝細(xì)胞核內(nèi)的NDA，形成了共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，之后利用宿主合成mRNA以及病毒顆粒組裝所需要的蛋白，cccDNA代表了乙肝病毒的中心庫(kù)。當(dāng)前的藥物只能降低HBsAg和病毒DNA水平，很難徹底清除cccDNA，而且停藥后易反彈，因此仍迫切需開(kāi)發(fā)能夠功能性治愈(HBsAg水平無(wú)法檢出)和完全治愈(清除cccDNA)乙肝的新療法。

　　今年1月，英國(guó)教育學(xué)院的病毒學(xué)家Maura Dandri教授團(tuán)隊(duì)在Gut上發(fā)表的新聯(lián)合療法的研究已證明在其感染模型中非常有效，該治療方法是基于關(guān)閉位于受感染肝細(xì)胞核內(nèi)的乙型肝炎病毒基因組，設(shè)法阻止HBV-cccDNA在動(dòng)物模型中產(chǎn)生進(jìn)一步的病毒，該研究為治愈乙肝提供了新希望。

　　主要研究結(jié)果圖表摘要。RNA ISH檢測(cè)結(jié)合SMC6染色顯示宿主限制因子SMC5/6在嵌合小鼠HBV RNA陰性人肝細(xì)胞中重新出現(xiàn)。Therapeutic shutdown of HBV transcripts promotes reappearance of the SMC5/6 complex and silencing of the viral genome in vivo.DOI: 10.1136/gutjnl-2020-322571

　　該研究治療的靶點(diǎn)是病毒HBx蛋白，通過(guò)阻止宿主因子(SMC復(fù)合物)與其結(jié)合，保護(hù)細(xì)胞核中的cccDNA不被沉默。研究小組一方面用抗病毒細(xì)胞因子干擾素-α對(duì)動(dòng)物進(jìn)行治療，已經(jīng)證明干擾素可以減少病毒RNA，另一方面他們通過(guò)RNA干擾抑制HBx蛋白的形成，這種方法是抑制RNA向蛋白質(zhì)的翻譯。在這兩種情況下，都能夠廢除大多數(shù)感染細(xì)胞中HBx的產(chǎn)生，從而通過(guò)宿主限制因子的重新出現(xiàn)使cccDNA失活。

　　該研究旨在研究靶向所有HBV轉(zhuǎn)錄物的小干擾RNA(siRNA)或聚乙二醇干擾素α(peg-IFNα)對(duì)病毒調(diào)節(jié)性HBx蛋白和抑制cccDNA轉(zhuǎn)錄的宿主因子5/6復(fù)合物(SMC5/6)結(jié)構(gòu)維持的影響。特別是，評(píng)估降低HBV轉(zhuǎn)錄的干預(yù)措施是否可以實(shí)現(xiàn)并維持體內(nèi)cccDNA轉(zhuǎn)錄的靜息。

　　"這種聯(lián)合療法能夠?qū)崿F(xiàn)感染細(xì)胞中cccDNA的持續(xù)關(guān)閉。"Dandri教授解釋道，盡管截至目前只在小鼠模型中進(jìn)行了測(cè)試，但Dandri教授對(duì)這種組合深信不疑，"結(jié)果表明，HBV基因組可以通過(guò)某些聯(lián)合治療方法被關(guān)閉。現(xiàn)在，這些方法可以應(yīng)用于臨床研究，以達(dá)到功能性治愈慢性乙型肝炎的目的。"

　　面對(duì)HBV，不僅是新療法，藥物領(lǐng)域也取得積極成果。在2020年線上國(guó)際肝病年會(huì)上，報(bào)告了一項(xiàng)反義寡核苷酸藥物GSK’836 (GSK3228836)在針對(duì)慢性乙肝患者的IIa期研究結(jié)果。GSK’836 是一種反義寡核苷酸，能夠特異性識(shí)別感染HBV的肝臟細(xì)胞中用于表達(dá)病毒抗原(致病蛋白)的mRNA，通過(guò)動(dòng)員肝臟自身的酶系將病毒mRNA滅活，抑制病毒蛋白HBsAg的水平，以實(shí)現(xiàn)功能治愈乙肝的目的。

　　不過(guò)反義寡核苷酸藥物仍只是通過(guò)作用于病毒mRNA達(dá)到在更早期阻斷病毒DNA復(fù)制的目的，仍很難將cccDNA徹底清除。若想實(shí)現(xiàn)“徹底治愈”的目標(biāo)，仍需開(kāi)發(fā)新作用機(jī)制的藥物。

　　幸運(yùn)的是，去年，“乙肝神藥”國(guó)內(nèi)仿制藥富馬酸丙酚替諾福韋片(TAF)在我國(guó)獲批上市，TAF是替諾福韋二吡呋酯(TDF)的升級(jí)版，TDF是國(guó)外乙肝初始治療的首推藥物，2016年11月，TAF在美國(guó)獲批上市，隨后又在日本上市，并于2017年1月獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，成為歐洲近10年來(lái)首個(gè)獲批上市的乙肝新藥。2018年11月，TAF獲正式進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，商品名為“韋瑞德”，該藥抗病毒效果非常強(qiáng)，并具有8年零耐藥的數(shù)據(jù)，是乙肝治療“高效、低耐藥”的理想藥物。

　　抗HBV運(yùn)動(dòng)，人類(lèi)一直在行動(dòng)，近日，美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)發(fā)布了青少年和成人乙型肝炎病毒感染篩查建議聲明，USPSTF根據(jù)2014年至2019年8月發(fā)布的新的隨機(jī)臨床試驗(yàn)和隊(duì)列研究進(jìn)行回顧，對(duì)以往建議進(jìn)行更新，評(píng)估了抗病毒治療的健康結(jié)局，以及HBV新的篩查策略和高危人群篩查工具的安全性和準(zhǔn)確性。

　　Screening for Hepatitis B Virus Infection in Adolescents and Adults.US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. 10.1001/jama.2020.22980

　　正如上文所說(shuō)，盡管HBV治療方面捷報(bào)頻傳，但治愈HBV至今仍是一個(gè)等待被攻克的難題。作為傳染性肝臟疾病，患者在日常生活中承受一定的心理壓力，害怕會(huì)傳染給家人以及周?chē)娜耍源蠖嘞鄬?duì)壓抑。也因?yàn)槠鋫魅拘裕芏嗳艘虼硕紩?huì)有些懼怕HBV患者，甚至是歧視。由于對(duì)HBV的認(rèn)識(shí)還不足，很多人認(rèn)為與患者接觸就會(huì)傳染乙肝病毒，看到身邊有HBV患者就躲得遠(yuǎn)遠(yuǎn)的，HBV人群的心理負(fù)擔(dān)往往我們不能想象。此外，病毒進(jìn)入人體以后，大多會(huì)有一段時(shí)間的潛伏期，很多人因此都沒(méi)有明顯的癥狀，也就忽略了該有的治療和定期的復(fù)查，讓病毒在體內(nèi)肆意的發(fā)展，最終導(dǎo)致了病情惡化為肝硬化、甚至是肝癌。c

　　對(duì)于患者和家屬而言，HBV就是一種不能消散的痛，治療的路崎嶇坎坷，預(yù)防更為重要，就現(xiàn)有的醫(yī)療水平來(lái)看，接種疫苗仍然是避免乙肝的一個(gè)非常有效的手段。面對(duì)HBV，但愿在不久的將來(lái)，科學(xué)界可以帶來(lái)更多的好消息。

　　來(lái)源：梅斯醫(yī)學(xué)綜合報(bào)道