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在新藥取得成功之前，應(yīng)用口服核苷（酸）類似物（NA）治療慢性乙型肝炎（簡(jiǎn)稱慢乙肝）需要長(zhǎng)期用藥。當(dāng)前推薦的一線 NA 都能有效長(zhǎng)期抑制病毒，在這個(gè)前提下，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注長(zhǎng)期用藥的安全問題，希望能給患者更好的疾病管理。從研究進(jìn)展的數(shù)據(jù)中，我們可以獲得哪些啟示呢？

年齡和合并癥增加成為慢乙肝管理必須重視的問題

一個(gè)擺在大家面前的客觀事實(shí)是，慢乙肝患者在慢慢變老。如韓國(guó)漢陽(yáng)大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)者 Dae woo Jun 等在會(huì)上報(bào)告（摘要號(hào) 2150）[1]，根據(jù)對(duì)韓國(guó)健康保險(xiǎn)審查和評(píng)估機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中符合標(biāo)準(zhǔn)的 253,002 名成人慢乙肝病例的數(shù)據(jù)分析，2007 年慢乙肝患者的平均年齡為 47 歲，2016 年增加為 52 歲，65 歲以上人群所占比例從 10.4% 增加為 15.7%。

伴隨年齡增加的是，CHB 患者的合并癥也在增加。2016 年，韓國(guó)慢乙肝患者中 37% 合并高脂血癥、29% 合并高血壓、21% 合并骨關(guān)節(jié)炎、20% 合并糖尿病、9% 合并骨質(zhì)疏松/骨折、4.8% 合并腦血管疾病、2.3% 合并慢性腎病，以上數(shù)據(jù)均較 2007 年有顯著增加（圖 1；結(jié)果參考自 AASLD2018 年會(huì)現(xiàn)場(chǎng)展出壁報(bào)）。患者年齡老化和合并癥增加均可能影響慢乙肝的管理，臨床應(yīng)加以重視。

腎臟安全是 NA 選擇的重要考量因素

腎臟是機(jī)體重要的排泄器官，腎臟安全是選擇 NA 的重要考量因素，特別是對(duì)于已經(jīng)有腎功能損害或是有腎損害危險(xiǎn)因素的患者。這是因?yàn)橐腋纬Ｓ盟幬锶缍魈婵f（ETV）和替諾福韋二吡呋酯（TDF）等都主要或全部以原型從腎臟排泄，可通過不同機(jī)制導(dǎo)致腎臟損傷 [2]。另一方面，衰老可導(dǎo)致腎功能下降，高血壓、糖尿病等疾病會(huì)對(duì)腎臟造成損害，患者的這些基線特征，也可能影響藥物潛在腎臟毒性的發(fā)生或嚴(yán)重程度。

? TDF

一些研究報(bào)道，在 TDF 用藥期間有少量病例出現(xiàn)慢性腎小管損傷、eGFR 下降和骨礦物質(zhì)密度下降。另外，有 TDF 治療期間腎功能損害加重，甚至發(fā)生范可尼綜合征的病例報(bào)道 [3]。盡管上述不良事件的發(fā)生率很低，EASL 指南仍然建議，對(duì)于 TDF 治療的所有病例，基線時(shí)均應(yīng)對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估。

? ETV

TDF 和 ETV 長(zhǎng)期治療期間少量患者可出現(xiàn)腎功能下降。AASLD 指南 [4] 指出，現(xiàn)有證據(jù)并不說(shuō)明 TDF 或 ETV 治療的乙肝患者在腎功能不全、低磷血癥或骨礦物密度方面有顯著差異。

AASLD2018 上，來(lái)自韓國(guó)漢陽(yáng)大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Jae Yoon Jeong 等報(bào)告的一項(xiàng)多中心、回顧性隊(duì)列真實(shí)世界研究 [5]（摘要號(hào) 2090）也顯示，ETV 和 TDF 治療 2 年后的患者腎臟功能無(wú)區(qū)別。該研究共納入了 1349 例初治慢乙肝患者，分別使用 ETV（531 例）或 TDF（818 例）治療。治療 2 年后，ETV 治療組和 TDF 治療組的肌酐變化水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（-0.1 vs. 0.09 mg/dL，P = 0.07），eGFR 水平變化差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.24 和 0.14，使用不同計(jì)算方法）。多因素分析顯示，與 eGFR 水平下降＞25% 有關(guān)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素有基線白蛋白水平、ALT 水平、年齡和應(yīng)用非甾體抗炎藥。

? 富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）

TAF 是乙肝一線治療用藥隊(duì)伍中的新成員。它最大的優(yōu)勢(shì)或許可稱為「靶向肝臟」。TAF 的體外血漿半衰期達(dá) 90 min，顯著長(zhǎng)于 TDF 的 0.4 min，在血漿中更穩(wěn)定。1b 期研究發(fā)現(xiàn)，≤ 25 mg 的 TAF 能達(dá)到與 300 mg 的 TDF 相似的病毒抑制，但 TFV 的暴露減少 90% 以上 [6]。對(duì)機(jī)制的進(jìn)一步研究 [7] 顯示，TAF 能通過多個(gè)步驟被肝細(xì)胞有效地?cái)z取和活化，使肝細(xì)胞內(nèi)維持高濃度的活性代謝產(chǎn)物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，肝臟能高效攝取 TAF，攝取率約 65%[8]。TAF 在肝臟中的高效攝取與肝細(xì)胞表達(dá)的陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP1B1 和 OATP1B3）有關(guān)，活化主要由羧酸酯酶 1 介導(dǎo) [7]。所以，TAF 能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時(shí)即可達(dá)到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，從而腎臟和骨骼毒性下降 [4]。

TAF 對(duì)比 TDF 治療慢乙肝的 III 期臨床試驗(yàn)早期 48 周 [9,10] 和 96 周 [11,12] 的結(jié)果均顯示，TAF 治療期間的腎臟安全數(shù)據(jù)和骨骼代謝數(shù)據(jù)都比 TDF 更好，并且 TDF 治療的患者換用 TAF 后，可觀察到如蛋白尿、白蛋白尿、近端腎小管功能和 BMD 等腎臟和骨骼的安全性指標(biāo)改善 [13]。

AASLD2018 上公布了研究的 144 周數(shù)據(jù)（摘要號(hào) 381）[14]。TDF 治療 3 年，肌酐清除率下降的中位數(shù)為 6.0 mL/min，顯著高于 TAF 治療（1.2 mL/min）；TAF 治療組的 eGFRCG 僅有輕微下降（圖 2）。同樣，治療 3 年時(shí)，TDF 組脊柱和髖關(guān)節(jié)的 BMD 下降更加明顯（圖 3）。這提示 TAF 與 TDF 相比，持續(xù)表現(xiàn)出腎臟和骨骼安全性的改善。

來(lái)自新西蘭的 Edward Gane 教授團(tuán)隊(duì)報(bào)告（摘要號(hào) 1225）[15]，合并 CKD2 級(jí)或以上腎病的 51 例肝移植術(shù)后患者按 1∶1 隨機(jī)分組，接受換用 TAF 或繼續(xù) TDF 治療 48 周。所有患者均取得病毒學(xué)應(yīng)答。TAF 組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率低于 TDF 組（12% vs. 28%），無(wú)患者停藥（TDF 組有 1 例患者因不良事件停藥）。48 周治療期間，TAF 組患者的 eGFRCKD-EPI 增加高于 TDF 組（3.9 vs 0.2 mL/min/1.73 m2），圖 4。TAF 治療組的脊柱和髖關(guān)節(jié)骨密度增加，而 TDF 組下降（圖 5）。

而且在基線有嚴(yán)重腎功能不全風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中，TDF 治療和 TAF 治療的 eGFR 變化差異和 BMD 變化差異更加顯著。這說(shuō)明在這個(gè)人群中，換用 TAF 治療較繼續(xù)使用 TDF 治療可獲得腎臟和骨骼安全數(shù)據(jù)的改善。TAF 在這一高危人群中安全、耐受性好，有效。

對(duì)腎功能不全人群應(yīng)用 NA 的推薦意見

對(duì)于 NA 治療時(shí)腎功能的監(jiān)測(cè)和患者腎功能安全的管理，歐美指南做出了相應(yīng)推薦，臨床醫(yī)生也可參照藥品說(shuō)明書執(zhí)行。主要包括：

? 關(guān)于患者監(jiān)測(cè)和評(píng)估

所有患者治療前均應(yīng)評(píng)估腎臟風(fēng)險(xiǎn)。

有腎病風(fēng)險(xiǎn)的患者不管使用何種 NA 治療，或使用 TDF 治療的所有患者，都應(yīng)定期接受腎功能監(jiān)測(cè)，包括至少一次 eGFR 檢測(cè)和血磷水平檢測(cè)。

? 關(guān)于藥物選擇和換藥

AASLD 指南 [4] 建議，就潛在的長(zhǎng)期腎臟和骨骼并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)而言，在 ETV 或 TDF 間沒有偏好。丙酚替諾福韋（TAF）與 TDF 相比，與更低的骨骼和腎臟異常率有關(guān)。

根據(jù) EASL 指南 [3]，60 歲以上，或有骨骼疾病（長(zhǎng)期使用激素或其他有損骨密度的藥物，有脆性骨折史，骨質(zhì)疏松），或有腎功能異常（eGFR＜60 min/mL/1.73m2，白蛋白尿＞30 mg 或中等量蛋白尿，低磷，血透），提示應(yīng)選擇 TAF 或 ETV，而不是 TDF。既往有核苷類藥物（即拉米夫定、替比夫定）暴露的患者應(yīng)優(yōu)先考慮 TAF。

AASLD 指南 [4] 中指出，如果懷疑 TDF 相關(guān)腎功能不全和/或骨病，應(yīng)停用 TDF，根據(jù)任何已知的耐藥情況換用 TAF 或 ETV。EASL 指南 [3] 中也有類似表述：有發(fā)生腎功能損害或骨病風(fēng)險(xiǎn)或有腎臟或骨骼基礎(chǔ)疾病的患者，應(yīng)根據(jù)之前拉米夫定暴露情況，考慮換用 TAF 或 ETV。如果已經(jīng)應(yīng)用 TDF 治療，從更安全長(zhǎng)期治療的角度講，可以考慮換用 TAF。

? 關(guān)于劑量調(diào)整

ETV 和 TDF 在腎功能不全（eGFR＜50 mL /min）的患者中，需要調(diào)整劑量。在 eGFR＜30 以及血透人群中，ETV 的應(yīng)用數(shù)據(jù)很少。TAF 在年齡＞65 歲、肝功能損傷、腎功能損傷人群中（包括 eGFR ≥ 15 mL/min 或 eGFR＜15 mL/min 的血透患者），均無(wú)需調(diào)整劑量 [16]。

總結(jié)

NA 應(yīng)用于慢乙肝的治療已經(jīng)超過二十年，慢乙肝的管理實(shí)踐也在一點(diǎn)點(diǎn)優(yōu)化和一步步拔高中，向著「更好」的方向前行。在 NA 長(zhǎng)期治療過程中，我們不應(yīng)滿足「整體安全性很好」的現(xiàn)狀，而是應(yīng)該努力優(yōu)化診療方案，給予患者更好的保護(hù)。腎臟和骨骼安全是慢乙肝患者長(zhǎng)期治療中的潛在隱患，臨床醫(yī)生需加強(qiáng)對(duì)這一問題的認(rèn)識(shí)，更全面地思考和評(píng)估患者，給予他們更安全有效的管理方案。

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