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慢乙肝的臨床治愈理念和歐美專家功能性治愈的概念實(shí)際上是劃等號(hào)的。慢乙肝臨床治愈在降低患者肝硬化、肝癌方面有著重要意義?，F(xiàn)階段，提高慢乙肝臨床治愈比例，一方面是積極的抗病毒治療，另一方面是聯(lián)合聚乙二醇干擾素α治療。2019年慢乙肝指南的更新將會(huì)加入最新乙肝臨床治愈的相關(guān)證據(jù)。在新藥還未上市前，如何將核苷類似物和聚乙二醇干擾素用好是慢乙肝臨床治愈的關(guān)鍵。王貴強(qiáng)教授應(yīng)《雨露肝霖》邀請(qǐng)，為我們分享慢乙肝臨床治愈如何實(shí)現(xiàn)以及指南如何推薦的相關(guān)內(nèi)容，詳見下文詳細(xì)訪談內(nèi)容。

訪談 | 王貴強(qiáng)教授：慢乙肝臨床治愈如何實(shí)現(xiàn)？指南如何推薦？

首先，慢乙肝的臨床治愈理念最早在2015年版中國《慢性乙型肝炎防治指南》[1]中提出來，對(duì)適合的人群應(yīng)該追求臨床治愈。我們提出的臨床治愈的概念和歐美專家功能性治愈的概念實(shí)際上是劃等號(hào)的[2-3]。我個(gè)人感覺臨床治愈的定義會(huì)更為恰當(dāng)，即表面抗原消失，停藥不復(fù)發(fā)，維持著表面抗原的消失狀態(tài)。

那如何追求臨床治愈呢？實(shí)際上確實(shí)是非常有難度的。因?yàn)槁腋问敲庖呓閷?dǎo)的疾病，疾病的發(fā)生和發(fā)展與機(jī)體的免疫是密切相關(guān)的。機(jī)體的免疫活化來抑制病毒感染的肝細(xì)胞或者通過細(xì)胞毒性T細(xì)胞清除病毒感染的肝細(xì)胞，減少cccDNA，這是臨床治愈的基礎(chǔ)[4-5]。

目前核苷類似物需要長期治療，因?yàn)楹塑疹愃莆镏皇亲钄嗔瞬《緩?fù)制周期的一個(gè)環(huán)節(jié)，并沒有影響到cccDNA，只是使cccDNA的水平和耗竭減少，但是cccDNA并沒有消失，所以停藥常常復(fù)發(fā)[6]。

還有一類藥就是大家熟知的聚乙二醇干擾素，干擾素是具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用[7]，所以從臨床治愈方面，干擾素的價(jià)值引起了大家的關(guān)注，也就是干擾素更有可能使得部分病人獲得臨床治愈。

如今，我們中國的學(xué)者做了大量的工作[8-10]，包括序貫治療、交替治療和聯(lián)合治療等。尤其是對(duì)獲得了一定療效的核苷經(jīng)治的人群（表面抗原下降到一定的水平、e抗原清除和HBV DNA得到有效的抑制）進(jìn)行聯(lián)合、序貫使用干擾素，可以使這部分優(yōu)勢(shì)的、有選擇的患者獲得臨床治愈，臨床治愈的概率會(huì)大大提升。這種療法也是國內(nèi)外學(xué)者都非常關(guān)注的，我國指南[1]也是認(rèn)可的。上一版指南（2015年版）中列入了核苷經(jīng)治的人群聯(lián)合序貫干擾素治療的最新的文獻(xiàn)，希望起到導(dǎo)向作用。這版指南更新（2019年即將更新），我們?nèi)匀粫?huì)把最新的數(shù)據(jù)補(bǔ)充進(jìn)去，以此告訴大家這也是可以選擇的一種方法。大家根據(jù)病人的意愿、根據(jù)病人的經(jīng)濟(jì)條件、和病人自身的抗病毒狀態(tài)來進(jìn)行治療決策。

從目前來看，新藥的研發(fā)也在不斷深入，但短時(shí)間內(nèi)如何把核苷類似物和干擾素用好，是我們臨床醫(yī)生應(yīng)該要做的事情。所以我個(gè)人覺得，首先我們應(yīng)該強(qiáng)化抗病毒治療這個(gè)理念，這版指南我們會(huì)適當(dāng)?shù)胤艑掃m應(yīng)癥，因?yàn)槟壳昂塑疹愃莆锏膬r(jià)格很低，耐藥風(fēng)險(xiǎn)也很低，所以原則上來講，不要漏掉那些該治療的人群。第二個(gè)層面就是干擾素，干擾素仍然有它的地位，它具有獨(dú)特的特點(diǎn)，具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用，對(duì)部分有應(yīng)答的人群是可以長期獲益的，這也是指南里推薦聚乙二醇干擾素α為一線藥物選擇的一個(gè)原因。所以我們現(xiàn)階段，把這兩個(gè)藥物用好，包括現(xiàn)在探索的聯(lián)合、序貫等這些方式，我個(gè)人覺得都是值得進(jìn)一步深入研究的。希望能夠探索出適合中國人群的中國特有的方案。

慢乙肝追求臨床治愈的價(jià)值是不言而喻的。我國是肝炎大國，也是肝癌高發(fā)國家，從目前國家疾病負(fù)擔(dān)來講，最近幾年《柳葉刀雜志》發(fā)表文章都提示我們肝癌的病死率排在前十位，基本都是第六位。我國肝癌的發(fā)生80%都來自于乙型肝炎病毒感染。在2013年疾病負(fù)擔(dān)中，中國的肝硬化也排在第十位[11]，同樣，肝硬化人群在我們國家70%-80%都是由乙肝病毒感染引起的[1]，所以慢乙肝的危害在于慢乙肝反復(fù)持續(xù)進(jìn)展以后，就會(huì)發(fā)展為肝硬化終末期事件，甚至肝癌。慢乙肝直接影響到中國人民的健康，也增加乙肝感染后的病死率，所以目前慢乙肝臨床治愈的概念即表面抗原清除持續(xù)穩(wěn)定，將使患者肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)大幅度降低，甚至杜絕。

現(xiàn)在抗病毒治療有效地控制了病毒，肝硬化進(jìn)展進(jìn)入失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)大幅度下降，但是，使用核苷類似物治療仍然不能完全杜絕肝癌的發(fā)生[12]。所以我們強(qiáng)調(diào)一定要密切地監(jiān)測(cè)使用核苷類似物治療的人群，因?yàn)楦伟┎皇前俜种倌芏沤^的。當(dāng)然現(xiàn)在也使用一些新的方法來進(jìn)一步降低肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，包括聯(lián)合干擾素這樣一個(gè)理念。現(xiàn)在也有一些文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)核苷類似物單藥和核苷類似物聯(lián)合干擾素的研究方案中，聯(lián)合干擾素的治療方式會(huì)進(jìn)一步降低肝癌的風(fēng)險(xiǎn)[13]。在一般慢性肝炎的人群中，聯(lián)合干擾素治療的患者幾乎沒有發(fā)生肝癌事件，而使用核苷類似物的部分患者，有2%-3%發(fā)生肝癌。

對(duì)于肝硬化人群，如何進(jìn)一步降低這類高危人群肝癌的發(fā)生也是目前非常大的一個(gè)課題。但這類人群目前也有研究發(fā)現(xiàn)，代償性肝硬化人群使用干擾素和單用核苷類似物兩類人群之間肝癌發(fā)生率差異也是非常顯著的。既然如此，未來干擾素治療的策略上不單純是從免疫調(diào)節(jié)抗病毒方面來獲得臨床治愈，還能進(jìn)一步降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。干擾素是不是有它獨(dú)特的地位還值得深入研究，我覺得這個(gè)領(lǐng)域也是非常值得進(jìn)行探索的。

目前哪些方法可以獲得慢乙肝臨床治愈？

現(xiàn)階段，慢乙肝臨床治愈一方面是抗病毒治療，積極的抗病毒治療。有一部分患者可能自發(fā)地獲得臨床治愈，但是比例極低。另一方面是聯(lián)合干擾素來進(jìn)一步提高臨床治愈的比例。當(dāng)然我們也希望有一些新的療法、新的技術(shù)和新的藥物來臨床應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)臨床治愈的理念。

目前從臨床研究的數(shù)據(jù)來看，有核衣殼抑制劑——很多公司在研發(fā)，也有針對(duì)表面抗原的抑制劑，也包括干擾RNA等[14]。目前從趨勢(shì)來講，針對(duì)表面抗原的靶點(diǎn)獲得臨床治愈的概率相對(duì)更高。當(dāng)然干擾RNA有一部分靶點(diǎn)也是作用在病毒蛋白的表達(dá)，也包括對(duì)表面抗原的抑制。目前來看，對(duì)于表面抗原的有效抑制實(shí)際是獲得臨床治愈非常重要的一個(gè)基礎(chǔ)，而干擾素恰恰也能進(jìn)一步降低表面抗原的水平。當(dāng)然免疫調(diào)節(jié)劑也是非常有前景的一個(gè)領(lǐng)域，我們希望治療性疫苗也好，針對(duì)天然免疫和獲得性免疫這樣的治療靶點(diǎn)也好，在未來的研發(fā)中都是值得關(guān)注的。最后，針對(duì)cccDNA靶點(diǎn)——乙肝病毒復(fù)制的模板，如果能有效地降解cccDNA，或者阻斷cccDNA的補(bǔ)充，那就是從根本上治愈乙肝的一個(gè)方案，我們非常期待。

但是現(xiàn)階段把核苷類似物以及干擾素這兩類藥物用好，使更多的病人受益，是我們臨床醫(yī)生需要做的事情。

參考文獻(xiàn)：（可上下滑動(dòng)查看）

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[14] https://www.hepb.org/treatment-and-management/drug-watch/.