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據(jù)舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司9月19日發(fā)布的公告“舒泰神（北京）生物制藥股份有限公司關(guān)于STSG-0002注射液獲得新藥臨床試驗(yàn)通知書的公告”顯示，舒泰神公司在研乙肝新藥STSG-0002注射液已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)的《臨床試驗(yàn)通知書》。

首款國產(chǎn)RNAi療法在研乙肝新藥STSG-0002獲批臨床試驗(yàn)

公告截圖

根據(jù)舒泰神公布的公告內(nèi)容可知，STSG-0002注射液是一款采用RNAi療法的在研新藥，采用的是重組腺相關(guān)病毒（rAAV）作為遞送載體。而據(jù)筆者所知，這恐怕也是目前國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的首款采用RNAi技術(shù)開發(fā)的在慢乙肝受試者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)的國產(chǎn)在研乙肝新藥。

STSG-0002注射液作用機(jī)制

STSG-0002注射液為攜帶靶向HBV基因組P區(qū)和X區(qū)的shRNA序列表達(dá)框的肝噬性復(fù)制缺陷重組腺相關(guān)病毒。它以重組腺相關(guān)病毒（rAAV）作為遞送載體，將目的基因序列導(dǎo)入細(xì)胞轉(zhuǎn)錄生成shRNA，shRNA在細(xì)胞質(zhì)中剪切為單鏈siRNA，隨后通過RNAi機(jī)制，特異性地沉默HBV復(fù)制相關(guān)的pgRNA和HBV蛋白表達(dá)相關(guān)的sRNA，阻斷HBV病毒復(fù)制，降低HBsAg、HBeAg和HBc蛋白的合成和分泌。

STSG-0002具有明顯嗜肝性，單次靜脈給藥可在肝細(xì)胞內(nèi)長期表達(dá)siRNA。HBsAg的大幅度降低有望促進(jìn)HBsAg血清轉(zhuǎn)化，從而實(shí)現(xiàn)HBV功能性治愈。

其作用機(jī)制示意圖如下

（圖片來源：Lancet Gastroenterol Hepatol ）

在HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型進(jìn)行的臨床前研究中，STSG-0002注射液表現(xiàn)出卓越的有效性和長效性，特別是在降低HBV相關(guān)抗原方面較已有的NAs類藥物恩替卡韋表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。

該研究采用每日給藥一次恩替卡韋作為對(duì)照組，而STSG-0002注射液在整個(gè)研究中只給藥一次，實(shí)驗(yàn)觀察檢測(cè)周期總共長達(dá)9個(gè)月。

研究發(fā)現(xiàn)：

1）STSG-0002注射液在給藥后的第一個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)（給藥后7天）即表現(xiàn)出對(duì)血清中HBV DNA滴度的明顯抑制效果，該抑制效果在整個(gè)實(shí)驗(yàn)觀察期中保持穩(wěn)定，直到最后一個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)（給藥后252天）未見HBV DNA滴度反彈。

2）值得關(guān)注的是，在針對(duì)HBsAg和HBeAg的檢測(cè)中STSG-0002較恩替卡韋表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。恩替卡韋給藥組未表現(xiàn)出與空白對(duì)照組在血清中HBsAg和HBeAg相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)的明顯差異，不能降低乙型肝炎表面抗原，而STSG-0002注射液給藥組在給藥后第一個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)（給藥后7天）即出現(xiàn)血清中HBsAg和HBeAg的顯著下降，該指標(biāo)在給藥后14天左右達(dá)到最低值且在后續(xù)檢測(cè)中維持相對(duì)穩(wěn)定（中、高劑量組可降低HBsAg至基線水平且穩(wěn)定維持在這一水平直至實(shí)驗(yàn)結(jié)束），直至最后一個(gè)檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)（給藥后252天）未見血清中HBsAg和HBeAg顯著反彈。針對(duì)給藥9個(gè)月后動(dòng)物解剖后的肝臟相關(guān)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，STSG-0002對(duì)肝臟細(xì)胞中HBsAg和HBeAg同樣表現(xiàn)出與血清中相關(guān)指標(biāo)類似的的顯著抑制效果。

小核酸基因藥物STSG-0002注射液無明顯全身毒性、生殖毒性、局部刺激性、免疫毒性、過敏性和溶血性風(fēng)險(xiǎn)，主要毒性靶器官為肝臟，表現(xiàn)為可逆性的輕微至輕度肝細(xì)胞壞死、膽管增生、炎細(xì)胞浸潤。（信息來源：舒泰神官網(wǎng)）

目前全球有多款采用RNAi技術(shù)開發(fā)的在研乙肝新藥，其中有幾款已在慢乙肝受試者中進(jìn)行著臨床試驗(yàn)，包括 Roche 公司的 RG6004 ，處于 Phase I/II 期臨床；Arrowhead & Janssen 聯(lián)合研發(fā)的 ARO-HBV(JNJ-3989)，處于 Phase I/II 期臨床；Arbutus 的 AB-729，處在 Phase I 期臨床；Alnylam & Vir Biotech 聯(lián)合研發(fā)的 Vir-2218（ ALN-HBV02），處在 Phase II 期臨床；Dicerna & Roche 聯(lián)合研發(fā)的 DCR-HBVS，處在 Phase I 期臨床。

而據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心的信息顯示，Arrowhead & Janssen 聯(lián)合研發(fā)的 ARO-HBV(JNJ-3989)已經(jīng)獲得批準(zhǔn)在國內(nèi)開展慢乙肝的臨床試驗(yàn)。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！