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時間：2019-12-25 16:10:06
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編輯：乙肝新聞
慢乙肝感染歸因于病毒共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）在肝內(nèi)池的維持，該池可作為復制所需的所有病毒基因產(chǎn)物的轉(zhuǎn)錄模板。
目前最廣泛使用的抗病毒療法，核苷類似物可有效預(yù)防傳染性病毒的產(chǎn)生和傳播，但對cccDNA或乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）和其他病毒基因的表達無法影響。
在慢乙肝期間，HBsAg大量過量表達，并在小的非感染性脂質(zhì)囊泡中循環(huán)，會干擾宿主的免疫反應(yīng)。
盡管HBsAg的丟失對現(xiàn)有藥物的反應(yīng)很少見，但HBsAg在臨床上與病毒清除率相關(guān)。在臨床治療中，除了達到血清轉(zhuǎn)換外，持續(xù)降低HBsAg被認為是HBV治療的重要臨床終點，也是與功能治愈相關(guān)的關(guān)鍵參數(shù)。
為了研究降低HBsAg的機制，今天帶來的這項研究通過使用全基因組CRISPR篩選，從而鑒定了HBsAg表達所需的多種宿主因子。并使用這種方法，研究了HBsAg表達的小分子抑制劑（RG7834）的機理。
目前的發(fā)現(xiàn)表明該抑制劑通過與TENT4B（PAPD5）和TENT4A（PAPD7）的相互作用而使HBV轉(zhuǎn)錄不穩(wěn)定。這項研究有什么新發(fā)現(xiàn)呢？讓我們一起看一看。
研究新發(fā)現(xiàn)
研究使用全基因組CRISPR篩選，研究鑒定了60種似乎促進或降低HBsAg水平的基因。鑒定了幾種具有抗HBsAg活性的泛素化蛋白。UBE2J1，RNF139，UBE2J2和DCAF7的破壞導致HBsAg水平升高。
這表明這些基因可能是通過靶向蛋白質(zhì)降解方法進行HBsAg治療性調(diào)節(jié)的天然底物。
研究還通過篩選鑒定出的HBsAg促表達因子之一的宿主因子ZCCHC14。由于cccDNA基因組的環(huán)狀重疊特性，HBV RNA加尾顯得有所不同。HBV RNA末端冗余基因組轉(zhuǎn)錄本（3.5 kb）上的聚腺苷酸化信號（UAUAAA）功能較差，只有在第二次與聚腺苷酸化機制相遇時才能識別出它，而ZCCHC14與TENT4B/A組成的復合物會一起通過促進HBV RNA加尾（非模板添加到RNA的3'末端）來穩(wěn)定了HBsAg表達。
同時，這項研究顯示PRE對ZCCHC14的功能活性也至關(guān)重要，并且ZCCHC14在PRE中與TENT4B和SLα物理相互作用。
基于這些數(shù)據(jù)，研究提出了一個模型，其中ZCCHC14作為非常規(guī)TRAMP樣復合物的一部分，結(jié)合了PRE序列中的HBVSLα。小分子抑制劑RG7834則通過結(jié)合TENT4B并抑制其在TENT4A / B-ZCCHC14-PRE復合物中的酶活性，可抑制RNA加尾活性，從而導致HBV RNA不穩(wěn)定，因此RG7834能抑制HBsAg表達。
研究啟示
總之，這項研究表明全基因組CRISPR篩選提供了一種強有力的策略，可用于鑒定控制HBsAg表達的基因和途徑。
此外，還證明了這種無偏見的方法能作為剖析HBsAg表達抑制劑潛在機制的工具。
研究也提供了ZCCHC14在通過TENT4A / B作為非常規(guī)TRAMP樣復合體的一部分通過HBV RNA加尾穩(wěn)定HBsAg mRNA中的作用的證據(jù)，這有可能作為新型降HBsAg的靶標。
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