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編者按：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）是診斷肝組織損傷的敏感指標(biāo)之一，ALT正常一般被認(rèn)為預(yù)示著肝臟組織正常。ALT水平也是評(píng)估慢乙肝治療療效的重要指標(biāo)。近幾年對(duì)于ALT正常的慢性HBV感染者的關(guān)注逐漸增多，因?yàn)榕R床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)有些慢性HBV感染者，盡管ALT正常，但在行肝穿刺活檢時(shí)，肝組織已經(jīng)有顯著肝臟炎癥、纖維化，甚至達(dá)到早期肝硬化。如果單純根據(jù)ALT升高水平來判斷是否進(jìn)行抗病毒治療，可能導(dǎo)致一部分ALT正常的患者錯(cuò)失治療時(shí)機(jī)。本期肝霖君與大家分享ALT正常的慢性HBV感染者的組織學(xué)情況及抗病毒治療時(shí)機(jī)。

1. 大部分ALT正常慢性HBV感染者均有不同程度的肝臟炎癥和組織病變

ALT正常的慢性HBV感染者的肝組織學(xué)進(jìn)展出乎意料！需重點(diǎn)關(guān)注！

近年來，有多項(xiàng)臨床病理學(xué)研究結(jié)果顯示：在ALT正常慢性HBV感染者中，只有極少數(shù)患者病理學(xué)檢查完全正常，大部分都存在不同程度的肝臟炎癥和纖維化，甚至有肝硬化。

2019年，周璇等發(fā)表在《肝臟》上的一項(xiàng)研究納入114例ALT正常慢性HBV感染者，檢測(cè)結(jié)果顯示：ALT正常慢乙肝患者肝臟炎癥≥G2者101例（88.59%），纖維化≥S2者63例（55.26%）。慢性HBV感染者的肝組織炎癥分級(jí)越高，纖維化分期也越高；大多數(shù)ALT正常慢性HBV感染者的肝組織炎癥分級(jí)或纖維化分期都在中等程度及以上；感染者的年齡越大、ALT水平越高，肝組織纖維化程度也越高[1]。同樣，高紅艷等的研究也發(fā)現(xiàn)免疫耐受期患者肝臟炎癥≥G2者高達(dá)53.2%，纖維化≥S2者占20.9%[2]。馬龍等在慢性HBV攜帶者中發(fā)現(xiàn)97.22%的患者存在不同程度病理學(xué)變化，其中52.78%為S2或G2以上[3]。一項(xiàng)納入209例ALT正常的慢性HBV感染者的研究中，肝臟炎癥≥G2及纖維化≥S2的患者分別高達(dá)77.03%和76.55%[4]。另外一項(xiàng)納入的245例ALT正常的慢性HBV感染者的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)高達(dá)73.1% 和72.8%的患者肝臟炎癥≥G2和肝纖維≥S2 [5]。還有一些研究，雖然肝組織病變的比例沒有上述研究高，但也有近30%左右的ALT正常的慢性HBV感染者存在比較顯著的肝臟炎癥和肝纖維化[6-8]。還有部分研究顯示，在ALT正常的患者中甚至?xí)霈F(xiàn)肝硬化。2011年，Thomas Gobel等在Journal of Medical Virology上發(fā)表的一項(xiàng)隊(duì)列研究，結(jié)果顯示ALT正常的患者中，27％的患者出現(xiàn)明顯的肝臟炎癥（≥G2），36％有肝纖維化（≥F2），18％的患者有肝硬化。且ALT正常和ALT升高的患者肝纖維化分期和肝硬化發(fā)生率無差異[9]。2010年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院H. L. Gui等在Journal of Viral Hepatitis上發(fā)表研究，對(duì)522例未接受抗病毒治療的中國(guó)慢乙肝患者進(jìn)行肝活檢。結(jié)果顯示：ALT持續(xù)正常患者252例，25.4%有明顯的壞死性炎癥和（或）纖維化，8.4%有肝硬化[10]。

2. 年齡較大的ALT正常慢性HBV感染者的肝臟炎癥和組織病變更嚴(yán)重

綜合近年來的研究，我們看到：年齡較大（≥40歲）是ALT正常慢性HBV感染者肝臟炎癥和組織病變的重要預(yù)測(cè)因素。
2019年，王興飛等發(fā)表的一項(xiàng)研究納入146例ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：對(duì)于年齡≥40歲、HBVDNA＞107拷貝/mL或HBeAg陰性的患者肝組織炎癥≥G2以及纖維化≥S2的比例均較高。因此，ALT正常的慢性HBV感染者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)，以免延誤抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)[11]。

ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者肝臟病理特點(diǎn)

馬龍等的研究同樣發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的不斷增加，患者的纖維化程度和肝組織炎癥程度會(huì)越來越嚴(yán)重，≥40 歲的患者的纖維化和肝組織炎癥程度明顯高于＜40歲的患者[3]。

另外，一些研究通過多因素分析發(fā)現(xiàn)ALT正常的慢性HBV感染者的年齡≥40歲與其肝組織學(xué)進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)[9-10]。

而Chia C. Wang等的研究的閾值年齡則更低：＞30歲的ALT正常慢乙肝患者肝纖維化S2期的占比顯著高于≤30歲的患者（60% vs. 17%; P=0.035）。在纖維化S2期的患者中，中位HBV DNA明顯低于無纖維化的患者（P<0.001)。年齡＞30歲且血清HBV DNA水平較低的ALT正常HBV感染者的肝纖維化更顯著[12]。

3. 部分ALT正常的慢性HBV感染者應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療

隨著研究者對(duì)ALT正常慢性HBV感染者的關(guān)注，發(fā)現(xiàn)這部分患者很多都有組織學(xué)進(jìn)展，仍然需要進(jìn)行積極抗病毒治療來防止疾病的進(jìn)一步惡化。2017年EASL指南對(duì)于部分ALT正常的慢性HBV感染者有抗病毒治療推薦[13]。我國(guó)慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）也擴(kuò)大了慢乙肝患者治療的適應(yīng)證，對(duì)于ALT正常的部分人群明確建議進(jìn)行抗病毒治療[14]。

肝霖君有話說：

ALT正常的慢性HBV感染者常常被認(rèn)為無肝臟炎癥且肝組織無病理改變，或只有極其輕微的病變。但從近年來的研究，特別是來自我國(guó)的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分的ALT 持續(xù)正常慢乙肝患者的肝組織出現(xiàn)了明顯的病理改變。并且隨著患者年齡增長(zhǎng)，其肝組織炎癥以及纖維化程度會(huì)逐漸加重。ALT正常的慢性HBV感染者受到了越來越多的關(guān)注，EASL指南和我國(guó)指南均陸續(xù)關(guān)注到了這部分人群的治療指征問題。因此，對(duì)于ALT正常的慢乙肝患者應(yīng)定期進(jìn)行檢查，當(dāng)有治療指征時(shí)，應(yīng)積極盡早地進(jìn)行抗病毒治療，阻斷疾病進(jìn)程。

參考文獻(xiàn)：

[1]周璇, 李維正, 馬文婷, et al. ALT正常慢性HBV感染者肝組織病理與年齡、ALT和HBV DNA水平相關(guān)性研究[J]. 肝臟, 2019, 24(10): 1141-1144.

[2]高紅艷, 劉娜, 李春霞, et al. 慢性乙型肝炎病毒感染者免疫耐受期的臨床特征與肝組織病理學(xué)分析[J]. 肝臟, 2018, 23(02): 136-139.

[3]馬龍, 張偉軍, 吳振昌, et al. 慢性乙肝病毒攜帶者肝組織病理結(jié)果分析[J]. 臨床合理用藥雜志, 2017, 10(34): 116-117.

[4]宋文娟, 陸永萍. ALT正常的慢性乙型肝炎肝組織學(xué)特點(diǎn)相關(guān)性無創(chuàng)指標(biāo)分析[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究, 2013, 11(35): 66-67.

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[7]朱海超, 高國(guó)生. 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正常慢性乙型肝炎病毒感染者肝組織病理特點(diǎn)[J]. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 29(10): 1637-1639.

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[10] Gui HL, Wang H, Yang YH, et al. Significant histopathology in Chinese chronic hepatitis B patients with persistently high-normal alanine aminotransferase[J]. J Viral Hepat, 2010, 17 Suppl 1: 44-50.

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[14]慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J]. 中華肝臟病雜志, 2019, (12): 938-961.