乙肝保健網:為廣大乙肝患者公益分享健康注意事項
時間：2020-11-24 09:35:57
人氣：
編輯：乙肝新聞
編者按：2020年11月13～16日，國際肝病學界年度盛會——美國肝病研究學會年會（AASLD2020）以全程網絡會議形式隆重舉行，為全球肝病領域臨床醫生、科研工作者及相關從業人員呈現了更為豐富前沿的臨床、基礎和轉化內容，提供了更為便利深入的學術交流機會。
慢性乙型肝炎是我國的重要公共衛生問題，也是本屆AASLD年會的主要討論領域?！案斡馈盇ASLD特別直播——“AASLD超級公開課”直擊大會現場，追蹤慢性乙型肝炎的新藥研發、真實世界研究、臨床熱點問題等最新動態。本期超級公開課特別邀請到上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院感染科王暉教授，對AASLD年會慢性乙型肝炎領域的熱點研究進行盤點，把握臨床診療趨勢，分享和解讀這些新進展對我國臨床實踐的指導意義。
108/110研究五年數據公布，TAF強效抑制病毒且無耐藥，維持良好骨腎安全性
作為中國《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》推薦的強效低耐藥藥物之一[1]，丙酚替諾福韋（TAF）的良好療效和安全性主要經臨床III期108研究和109研究確立，本屆年會公布了兩項研究的5年隨訪數據（摘要號803）[2]，研究共入組1248例慢乙肝患者，按2:1比例分入TAF或富馬酸替諾福韋酯（TDF）治療組，其中TDF治療組患者180例在治療96周后換用TAF治療，202例在治療144周換用TAF，評估TAF或TDF治療的療效和安全性。
5年療效數據顯示，TAF治療組和TDF治療2/3年換用TAF組患者，病毒學應答（HBVDNA<29IU/mL）率分別為93%、92%和96%，組間差異無統計學意義，TAF治療均實現并維持了相似的高病毒學抑制率（見圖1）；按2018年AASLD標準（男性患者≤35U/L，女性患者≤25U/L）三組ALT正常率分別為76%、76%和74%，按中心實驗室標準（男性患者≤43U/L，女性患者≤34U/L）正常率分別為85%、84%、88%，提示TAF治療可促進患者ALT復常。
圖1.TAF治療5年的病毒學抑制狀況
骨腎安全性則是TAF治療的另一重點內容，腎功能方面指標顯示，TAF治療5年后慢乙肝患者估算腎小球濾過率（eGFRCG）僅有輕微下降，且TDF經治患者換用TAF治療后eGFRCG回升（見圖2），β2微球蛋白:尿肌酐值（UBCR）等腎小管標志物呈相似變化趨勢，提示TAF治療腎臟安全性好，患者從TDF換用TAF后腎損傷狀況有所改善。
圖2.患者eGFRCG治療5年間變化情況
TAF治療組的髖/脊柱骨密度變化幅度最小，而患者從TDF換用TAF治療后，髖/脊柱骨密度平均百分比增加（見圖3），提示TAF治療可能改善TDF治療導致的骨流失。試驗整體安全性數據則顯示，TAF治療組嚴重不良事件發生率僅為9%，僅有不足1%患者（6例）因不良事件停藥。對研究中44例患者進行的耐藥檢測均未發現氨基酸序列變化，提示TAF治療至5年時仍未發生基因型耐藥（尚有8例患者表型分析結果待定）。
圖3.患者髖/脊柱骨密度治療5年間變化情況
綜上所述，108&110研究的5年數據顯示，TAF或TDF轉換為TAF治療慢乙肝，均實現了強效低耐藥抗病毒，且治療骨腎安全性良好，患者耐受度高。
多項真實世界研究，聚焦慢乙肝患者換用TAF治療
本屆AASLD年會慢乙肝真實世界研究的比例顯著提升，真實世界研究較臨床試驗更貼近實踐，能夠反映抗病毒藥物的使用現狀，其中一項來自美國、韓國、日本、中國臺灣15家中心共425例慢乙肝患者的真實世界研究（摘要號798）[3]，評價了長期恩替卡韋（ETV）治療慢乙肝患者換用TAF治療的療效與腎臟安全性，研究要求入組患者ETV治療時間≥12個月，患者實際中位ETV治療時間為6.16年，換用TAF后的中位治療時間為1.28年。
換用TAF治療后，ETV經治患者的完全病毒學應答（CVS）比例顯著上升（見圖4），且中位HBVDNA定量在換用TAF治療18個月時，從基線時的0.26logIU/mL降至0.03logIU/mL（P<0.001），且中位ALT未體現有統計學意義的明顯改變。隨訪至18個月時中位eGFR由89.22mL/min降至87.65mL/min（P<0.001），但下降絕對值極低，且患者慢性腎臟?。–KD）分期無顯著改變，提示從ETV轉換為TAF治療仍可保障腎臟安全。
圖4.ETV經治慢乙肝患者換用TAF治療后的完全病毒學應答情況
另一項來自美國、韓國、日本、中國臺灣的前瞻性多中心真實世界隊列研究（摘要號811）[4]，則分析了慢乙肝患者從ETV單藥治療、TDF/阿德福韋酯（ADV）的治療或其他核苷（酸）類似物藥物抗病毒治療至少12個月后，換用TAF治療的療效與安全性。研究共納入270例患者，絕大多數（99.6%）為亞裔，11.5%患者基線時有肝硬化，73.7%患者（199例）為ETV單藥治療，23%為TDF或ADV單藥或聯合治療（TDF/ADV組）。
在ETV單藥治療患者中，換用TAF治療6個月CVS比例從基線時的93.5%升至97.4%，12個月時CVS比例為96.8%，而TDF/ADV組則在換用TAF治療12個月后，維持100%的CVS（完全病毒學應答率）（見圖5）；ETV單藥治療患者換用TAF治療12個月后，ALT正常比例（按2018年AASLD標準）無顯著改變，而TDF/ADV組從基線時的74.2%升至12個月時的84.2%，多因素分析顯示既往接受TDF/ADV治療與患者ALT水平較低顯著相關（P=0.017）。
圖5.換用TAF治療后患者CVS比例變化
骨腎安全性分析顯示，患者從ETV單藥或TDF/ADV治療轉換至TAF治療后，平均eGFR水平分別上升1/2mL/min，且有統計學顯著意義。多因素分析顯示患者年齡是唯一與eGFR下降有關的因素。隨訪期內僅記錄到7例（2.61%）嚴重不良事件，均被判定與TAF治療無關，且未導致TAF停藥。
以上兩項真實世界研究再度證實，真實世界中慢乙肝患者由ETV或TDF/ADV治療轉換為TAF治療，能夠維持高效、持久的病毒學抑制并改善骨腎安全性。
真實世界研究接力，進一步聚焦TAF治療改善肝腎狀況
在綜合分析慢乙肝患者換用TAF療效和安全性的同時，部分真實世界研究還聚焦實驗室檢查結果，深入分析TAF治療對肝腎功能的改善。一項來自意大利的前瞻性真實世界研究（摘要號791）[5]，評價了從TDF±ADV換用TAF治療后，患者近端腎小管標志物的早期變化，研究共入組146例TDF經治患者，基線特征如圖6所示，患者主要因符合2017年歐洲肝病研究協會（EASL）指南中年齡或骨腎風險標準而換用TAF[6]。
圖6.146名患者主要基線特征
患者換用TAF治療6個月時，病毒學應答率維持穩定，ALT無明顯變化，無患者因治療不良事件停藥?；颊吣颚?微球蛋白:肌酐值（UBCR）由基線時的658mg/g，降至換用TAF治療2個月后的433mg/g，治療6個月時進一步降至315mg/g；77例基線UBCR異?；颊咧?，24例在6個月時復常，提示換用TAF可快速改善近端小管功能。此外患者尿蛋白/肌酐比（UPCR）整體顯著下降，腎小球濾過率維持穩定，提示腎功能持續改善（見圖7）。
圖7.患者病毒學與生化特征指標變化情況
另一項美國單中心、回顧性真實世界研究（摘要號814）[7]，分析了TDF經治慢乙肝患者換用TAF治療2年后，ALT/AST及APRI評分評估的肝纖維化改變，研究共入組60例患者，基線時13%有肝硬化，11%肝活檢提示3/4級肝纖維化，其他基線特征如圖8所示。
圖8.患者基線特征數據
患者換用TAF治療24、48、96周時的ALT/AST改善比例如圖9所示，使用AASLD2016（男性患者≤30U/L，女性患者≤19U/L）或2018標準評價，患者治療96周時的ALT正常率分別為81.0%和86.5%，均較基線時顯著上升。APRI評分<0.5的患者比例，也較基線時的81.7%顯著提升至換用TAF治療96周時的93.3%，提示患者組織學情況顯著改善，且APRI評分改善與換用TAF治療24周、96周時的ALT/AST改善顯著相關。
以上兩項真實世界研究提示，接受TDF±ADV治療的慢乙肝患者換用TAF治療后，近端腎小管功能標志物、ALT/AST及APRI評分均顯著改善，提示TAF治療改善肝腎功能的價值。
小結
TAF等強效低耐藥藥物較原有抗病毒藥物進一步抑制了乙肝病毒復制，降低疾病進展風險，且骨腎安全性問題更小。本次AASLD2020年會上，標志性108&110研究的長期療效數據和多項真實世界研究，均為TAF的臨床使用提供了更多有力證據，進一步凸顯了TAF在國內外權威指南中一線用藥、適合存在安全性風險的特殊人群治療的地位。
參考文獻：
1.中華醫學會感染病學分會,中華醫學會肝病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].實用肝臟病雜志,2020,23(1):.
2.ChanHL,etal.AASLD2020.Abstract803.
3.NguyenMH,etal.AASLD2020.Abstract798.
4.Ogawa,E,etal.AASLD2020.Abstract811.
5.LoglioA,etal.AASLD2020.Abstract791.
6.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection[J].JournalofHepatology,2017,67(2):370-398.
7.HuynhT,etal.AASLD2020.Abstract814.
關注微信