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降低或清除血清乙肝病毒表面抗原（HBsAg）是實(shí)現(xiàn)慢性乙型肝炎功能性治愈的關(guān)鍵。此前有研究報(bào)道核酸聚合物(NAPs)可通過(guò)潛在地影響受感染細(xì)胞的蛋白運(yùn)輸來(lái)減少慢性乙型肝炎患者循環(huán)中的HBsAg。S抗原轉(zhuǎn)運(yùn)抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)跟核酸聚合物具有相似的結(jié)構(gòu)，但包含可改善體外作用的獨(dú)特化學(xué)成份。

來(lái)自AligosTherapeutics公司的研究人員在2021年的亞太肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)表了一項(xiàng)旨在評(píng)估S抗原轉(zhuǎn)運(yùn)抑制寡核苷酸聚合物(STOPS)-ALG-010133在體外環(huán)境中的療效和藥代動(dòng)力學(xué)情況，這款藥物的設(shè)計(jì)初衷是希望能降低慢乙肝患者中的乙肝病毒表面抗原（HBsAg）。

研究人員在HepG2.2.15、PLC/PRF/5、HepG2-GTA、HepG2-GTB、HepG2-NTCP(Gtc和Gtd)和乙型肝炎病毒(Gtd)感染的原代人肝細(xì)胞系中觀察了ALG-010133對(duì)分泌HBsAg水平的影響。

ALG-010133的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估是通過(guò)給小鼠和猴單次皮下注射(SC)或猴靜脈注射(IVINF)2小時(shí)后進(jìn)行。使用LC-HRMS對(duì)ALG-010133代謝物進(jìn)行定性鑒定。

研究結(jié)果

—ALG-010133對(duì)HepG2.2.15、PLC/PRF/5、PHH和HepG2-NTCP細(xì)胞的HBsAg釋放有抑制作用，EC50值分別為3.90nM、23.7nM、5.9nM和3.2nM。

—ALG-010133抑制HepG2細(xì)胞中包含A、B、C、D基因型的HBsAg釋放，EC50值分別為7.9nM、9.25nM、0.72nM、3.9nM。

—細(xì)胞內(nèi)HBsAg隨之降低。

小鼠和猴子在單劑量的ALG-010133用藥后觀察到它們的肝臟快速和高水平的攝取；ALG-010133在肝臟中擁有很長(zhǎng)的半衰期，提示在人類(lèi)中或可每周給藥一次即可。總的來(lái)說(shuō)，該藥物組織中的暴露要較血漿中要高。

在猴子中，與靜脈注射相比，ALG-010133具有持續(xù)的血漿暴露和較低的Cmax。在所有研究中，皮下注射（SC）劑量也顯示良好的生物利用度(62-87%）。

在3周的皮下注射用藥后，藥物的肝臟暴露增加呈現(xiàn)劑量相關(guān)性。

在小鼠和猴子中觀察到的血漿暴露超過(guò)劑量比例的增加；在3周用藥后，兩個(gè)物種的血漿中都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)藥物蓄積；兩個(gè)物種在每周給藥后，肝臟中達(dá)到較高和持續(xù)的濃度；觀察到的肝臟濃度超過(guò)了預(yù)計(jì)對(duì)人體有效的體外抗病毒EC90值；經(jīng)過(guò)4周的恢復(fù)，所有組織中的ALG-010133濃度均顯著下降。

研究采用皮下注射5mg/kg藥物后的混合猴血漿(n=10)進(jìn)行代謝物鑒定。母體化合物是血漿中含量最豐富的物種；只觀察到微量的5’-核酸外切酶裂解產(chǎn)物(5’n-1和5’n-2)。

在猴子單次皮下注射劑量100mgALG-010133或200mgALG-010133后，尿液中的ALG-010133可在給藥后60-72小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)仍能夠定量檢測(cè)到。100mgALG-010133和200mgALG-010133用藥后72小時(shí)內(nèi)尿中回收率分別為4%和9%。

ALG-010133對(duì)CYP450同工酶表現(xiàn)出較低的抑制作用，對(duì)CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的IC50值均大于100μM。在100μM以下未觀察到對(duì)BCRP、p-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1和OATP1B3有抑制作用。

綜上數(shù)據(jù)，研究認(rèn)為該款藥物優(yōu)異的體外效果和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，使得ALG-010133能夠進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)作為一種潛在的慢性乙型肝炎治療方法進(jìn)行評(píng)估。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！