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編者按：HBV病毒可通過(guò)削弱免疫細(xì)胞的活性和功能來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的清除。通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)對(duì)安全清除受HBV感染肝細(xì)胞是至關(guān)重要的。聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）有抑制病毒復(fù)制和激活免疫應(yīng)答的雙重能力，有研究顯示PEGIFNα能大幅提高NA經(jīng)治患者的臨床治愈率可能得益于CD56brightNK細(xì)胞的活性增加（相關(guān)鏈接）。

近日首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院謝堯教授研究團(tuán)隊(duì)在BioMedResearchInternational上發(fā)表的最新研究結(jié)果再次證明：相比核苷治療，PEGIFNα治療可顯著提高慢乙肝患者NK細(xì)胞的頻率和功能，且基線和12周的NKp46brightNK細(xì)胞頻率與治療48周時(shí)HBsAg下降顯著相關(guān)。

研究背景

NK細(xì)胞是先天免疫的重要組成部分，不僅在清除病毒方面起著非常重要的作用，而且在免疫防御中也起著關(guān)鍵作用。NK細(xì)胞由CD56bright和CD56dim兩個(gè)典型的亞群組成。CD56dimNK細(xì)胞占NK細(xì)胞群體的大多數(shù)，是成熟的NK細(xì)胞。而CD56brightNK細(xì)胞占少數(shù)，處于成熟的早期階段，CD56brightNK細(xì)胞通過(guò)分泌IFN-γ、TNF-α、TGF-β、IL-10等免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子來(lái)激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。NK細(xì)胞表面的激活受體NKp46是啟動(dòng)NK細(xì)胞殺傷活性的關(guān)鍵受體。激活的NK細(xì)胞通過(guò)釋放穿孔素和顆粒酶等細(xì)胞毒性顆粒殺死靶細(xì)胞。

研究方法

該研究是一項(xiàng)單中心、非隨機(jī)、平行、前瞻性隊(duì)列研究。計(jì)劃從2014年10月至2017年10月連續(xù)納入約90例HBeAg陽(yáng)性的慢乙肝患者，主要納入標(biāo)準(zhǔn)為：HBsAg和HBeAg陽(yáng)性6個(gè)月以上，HBVDNA和ALT異常持續(xù)3個(gè)月以上，或ALT正常時(shí)肝活檢顯示>S2或G2。分為PEGIFNα組和ETV組，每組40-45例患者，均為初治患者。分析接受PEGIFNα和ETV治療的慢乙肝患者在第12周和第24周時(shí)的NK細(xì)胞變化。檢測(cè)NK、CD56bright、CD56dim、IFNAR2+、NKp46+、NKp46bright、NKp46dim細(xì)胞的頻率及NK細(xì)胞表面受體NKp46和IFNAR2的平均熒光強(qiáng)度（MFI）。

經(jīng)PEGIFNα治療的慢乙肝患者進(jìn)一步分為兩組進(jìn)行亞組分析，即HBsAg水平下降在60%以上定義為HBsAg應(yīng)答，低于60%定義為HBsAg無(wú)應(yīng)答。

基線特征

納入89例患者，其中男性59例，中位年齡31歲（20-53歲）。49例患者接受PEGIFNα治療，40例接受ETV治療，所有患者都完成了48周的治療。基線時(shí)，兩組患者血清HBVDNA、HBsAg、HBeAg和ALT水平均無(wú)顯著差異。

研究結(jié)果

01 與ETV治療相比，接受PEGIFNα治療的慢乙肝患者NK細(xì)胞頻率和功能顯著增加

在PEGIFNα治療的患者中，治療12周和24周的CD56brightNK細(xì)胞頻率明顯增加，CD56dimNK細(xì)胞頻率明顯降低。此外，受體NKp46和IFNAR2表達(dá)增強(qiáng)。在ETV治療的患者中，雖然治療12周和24周的NK細(xì)胞頻率明顯增加，但CD56bright和CD56dimNK細(xì)胞頻率和IFNAR2表達(dá)水平在基線和治療后沒(méi)有差異。

PEGIFNα組和ETV組在治療前和治療12周、24周后NK細(xì)胞及其亞群的頻率和功能的變化趨勢(shì)

（?P<0.05;??P<0.01;???P<0.001;ns:無(wú)差異）

02 基線和12周的NKp46brightNK細(xì)胞頻率與PEGIFNα治療48周時(shí)HBsAg下降顯著相關(guān)

基線和12周時(shí)的NKp46brightNK細(xì)胞頻率與PEGIFNα治療48周時(shí)HBsAg水平的下降有顯著的相關(guān)性。

NKp46brightNK細(xì)胞頻率與HBsAg水平下降的相關(guān)性

03 PEGIFNα治療下HBsAg應(yīng)答者的NK細(xì)胞頻率和功能顯著增加

在亞組分析中，PEGIFNα治療下HBsAg應(yīng)答者的CD56brightNK細(xì)胞頻率和IFNAR2表達(dá)較基線顯著升高，而在PEGIFNα治療無(wú)應(yīng)答者和ETV治療應(yīng)答者中無(wú)變化。

HBsAg應(yīng)答組與無(wú)應(yīng)答組在PEGIFNα治療前及治療12周、24周后NK細(xì)胞及其亞群的頻率和功能變化趨勢(shì)

（?P<0.05;??P<0.01;???P<0.001;ns:無(wú)差異）

04 PEGIFNα治療的HBsAg下降比ETV組更明顯

采用卡方檢驗(yàn)，以ΔHBsAg(log10)≥1或HBVDNA陰性，對(duì)PEGIFNα或ETV治療的應(yīng)答患者數(shù)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示PEGIFNα組HBsAg的下降比ETV組更明顯。在對(duì)HBVDNA的抑制方面，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

肝霖君有話說(shuō)

慢乙肝患者采用核苷抗病毒治療，HBVDNA載量的下降可能不足以恢復(fù)免疫活性。干擾素α治療可通過(guò)增加NK細(xì)胞數(shù)量和促進(jìn)NK細(xì)胞功能恢復(fù)來(lái)增強(qiáng)免疫控制。PEGIFNα治療側(cè)重于免疫調(diào)節(jié)，這對(duì)HBsAg的下降更為有利。該研究中基線和12周的NKp46brightNK細(xì)胞頻率與PEGIFNα治療48周時(shí)HBsAg下降顯著相關(guān)，這或許可以成為一個(gè)很好的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志。對(duì)于慢乙肝患者來(lái)說(shuō)，積極采用合理的抗病毒治療方案可以顯著提升HBsAg清除率，將肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低化。

參考文獻(xiàn)：

CaoW,LiM,ZhangL,etal.TheCharacteristicsofNaturalKillerCellsinChronicHepatitisBPatientsWhoReceivedPEGylated-InterferonversusEntecavirTherapy[J].BiomedResInt,2021,2021:2178143.