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目前的慢性乙型肝炎治療方案非治愈性并且要求終身用藥以維持病毒學抑制，急需開發新型可治愈性治療方案以滿足未滿足的醫療需求。在此前的Phase2期和Phase3期臨床研究中，克拉夫定表現出用藥后能使乙肝病毒載量（HBVDNA）持續降低，但是由于觀察到一小部分暴露于（使用）克拉夫定超過8個月的受試者出現可逆性骨骼肌病時，贊助者自愿停止了該款藥物的臨床開發。

AntiosTherapeutics公司研發了一款新型肝靶向的克拉夫定-5‘-三磷酸脂前藥——ATI-2173，旨在成為一款慢乙肝治愈性療法方案中的基石藥物。ATI-2173的肝靶向機制是通過繞過第一個磷酸化步驟直接將克拉夫定5‘-單磷酸輸送到肝臟，從而減少全身克拉夫定的全身暴露以及由此引發的相關毒性。

現今該款藥物已經推進至Phase2期臨床，并且受試患者已經開始用藥（查看介紹：關注！在研乙肝新藥ATI-2173IIa期臨床首位慢乙肝患者開始給藥）。近日，公司對ATI-2173的臨床前研究信息進行了歸納并報道了該藥在健康受試者中進行的Phase1A期臨床研究的信息。

體外研究

體外研究是在HepG2/HepG2.2.15細胞系和原代人肝細胞（PHH）中進行的。ATI-2173藥代動力學（PK）的測定是通過測定SD大鼠血漿和肝臟血實現，同時還在食蟹猴的外周血和門靜脈血漿中進行藥代動力學（PK）測定。

結果顯示：

1）ATI-2173在HepG2細胞和原代人肝細胞以及所有HBV基因型中表示出很強的抗HBV活性——在評估的劑量范圍內也沒有觀察到細胞毒性的證據；

2）ATI-2173表現出較低的血清蛋白結合率，在人體血清濃度增加的情況下，抗乙肝病毒的活性變化很小；

3）當ATI-2173與替諾福韋、拉米夫定和衣殼蛋白抑制劑GLS4在體外聯合應用于原代人肝細胞時，顯示出相加的抗病毒活性；

4）與阿德福韋、恩替卡韋和干擾素-α合用具有協同抗病毒活性；

5）ATI-2173與核苷類似物拉米夫定和恩替卡韋在體外具有交叉耐藥性，但與衣殼蛋白抑制劑GLS4或AT-130無交叉耐藥性。

6）在大鼠中，相較于克拉夫定，ATI-2173用藥后血漿中克拉夫定的暴露顯著降低，同時肝臟中維持著與克拉夫定用藥后相近的活性三磷酸鹽濃度，表明ATI-2173具有肝臟靶向性。

7）在食蟹猴身上也證實了ATI-2173的肝靶向作用，口服ATI-2173后，肝臟攝取率達到82%。

健康受試者研究結果

1）最常見的治療--出現的不良反應是頭痛，據報道，有33%(8/24)接受ATI-2173治療的受試者出現；

2）所有不良反應都消失，沒有嚴重不良反應或ATI-2173劑量限制毒性的報道；

3）單次和多次給藥后，ATI-2173被迅速吸收，平均Tmax在給藥后<1小時出現，此后迅速下降；

4）ATI-2173在10mg和25mg劑量下的暴露與劑量大致成正比，在50mg和100mg劑量下接近飽和，14天后沒有明顯蓄積；

5）每個ATI-2173劑量的全身性克拉夫定的平均濃度低于報告的30mg克拉夫定市售劑量的最低暴露濃度；

綜上，研究認為ATI-2173具有良好的臨床前和臨床特征，可支持其作為治療慢性HBV感染潛在聯合療法的一部分。目前該藥正在進行Phase2a期研究，旨在評估ATI-217325mg和50mg劑量與替諾福韋聯合應用于HBV單一感染或HBV/HDV合并感染的治療。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！