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時(shí)間：2021-07-06 11:57:16
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編輯：乙肝新聞
目前使用的治療慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法很少能實(shí)現(xiàn)乙肝血清表面抗原(HBsAg)的陰轉(zhuǎn)。然而，HBsAg的陰轉(zhuǎn)被認(rèn)為是現(xiàn)階段最佳的治療終點(diǎn)之一，實(shí)現(xiàn)免疫功能的恢復(fù)和病毒的控制。
GST-HG131是一種抑制乙型肝炎病毒(HBV)基因表達(dá)的小分子抑制劑，在體外和HBV小鼠模型中均能顯著降低乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和HBVDNA水平。在近日舉辦的歐洲肝病學(xué)會(huì)年會(huì)上，廣生堂公司等機(jī)構(gòu)的研究人員報(bào)告了GST-HG131的臨床前特征，目前GST-HG131正在進(jìn)行PhaseI期臨床評(píng)估。
使用ELISA、qPCR和Northern印跡，在HepG2.2.15細(xì)胞和原代人肝細(xì)胞（PHH）中測定了GST-HG131對HBsAg、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、HBVDNA和HBVRNA的影響。末端核苷酸轉(zhuǎn)移酶4B(TENT4B)結(jié)合和抑制測定如先前所述進(jìn)行（Nagpal等人，CellStemCell20204；26(6)：896-909）。在AAV-HBV小鼠模型中評(píng)估了體內(nèi)抗病毒功效。
研究結(jié)果顯示，在無細(xì)胞毒作用(CC50>100μm)條件下，GST-HG131能有效抑制HepG22.15細(xì)胞分泌HBsAg(EC50=3.4±nM)、HBeAg(EC50=8nM)和HBVDNA(EC50=3.3±1.7nM)，并與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用具有疊加作用。
GST-HG131的抗病毒作用不受50%人血清的顯著影響（EC50倍數(shù)變化=1.5）。PHH對HBsAg和HBeAg的分泌也受到強(qiáng)烈抑制，EC50值分別為18nM和19nM）。
在細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，GST-HG131以濃度依賴性方式顯著降低了HBV2.4/2.1kbRNA以及3.5kb前基因組RNA的水平，盡管程度較小。結(jié)果顯示GST-HG131結(jié)合重組TENT4B，并在體外有效抑制其酶促功能，破壞mRNA的聚腺苷酸化尾部。在九個(gè)人類細(xì)胞系和原代細(xì)胞（CC50>10microM）中沒有觀察到顯著的細(xì)胞毒性。
GST-HG131對HBV的抑制是特異性的，因?yàn)闆]有其他被測的DNA和正鏈/負(fù)鏈RNA病毒被抑制。在AAV/HBV模型中，GST-HG131在給藥28天后，血清HBsAg呈劑量依賴性下降(~1log10)。與替諾福韋聯(lián)合使用可產(chǎn)生疊加活性。GST-HG131耐受性良好，對動(dòng)物體重?zé)o明顯影響。
綜上數(shù)據(jù)，研究認(rèn)為GST-HG131是一種新型的、可口服利用的HBV基因表達(dá)抑制劑。它具有出色的體外抗病毒效力和體內(nèi)功效，并且在嚙齒動(dòng)物中具有良好的耐受性。GST-HG131抗病毒作用的分子機(jī)制包括強(qiáng)烈抑制HBsAg分泌，涉及與TENT4B結(jié)合和抑制，導(dǎo)致HBVmRNA的聚腺苷酸化尾部縮短，從而加速其降解。有必要進(jìn)一步開發(fā)用于慢性HBV感染的GST-HG131。目前GST-HG131正在進(jìn)行PhaseI期臨床評(píng)估。（更多肝病新藥研究信息敬請關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！
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