羅氏：在研乙肝新藥RO7191863首個(gè)慢乙肝臨床研究結(jié)果公布

靶向PD-L1/PD-1通路是慢性乙型肝炎(CHB)治療策略中的一種新興方法，迄今為止研究人員已使用單克隆抗體進(jìn)行了探索。RO7191863是一種肝臟靶向的N-乙酰半乳糖胺(GalNac)修飾單鏈寡核苷酸，可誘導(dǎo)RNAseH介導(dǎo)的PD-L1mRNA降解。臨床前概念驗(yàn)證研究表明RO7191863的靶向參與，主要涉及肝內(nèi)CD4、CD8、NK和抗原呈遞細(xì)胞的擴(kuò)增，并誘導(dǎo)劑量依賴性抗病毒反應(yīng)。

第一項(xiàng)在慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的RO7191863研究旨在評(píng)估不同劑量和方案的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)。

接受穩(wěn)定抗病毒治療且沒(méi)有明顯肝纖維化證據(jù)的病毒學(xué)抑制慢乙肝患者進(jìn)被納入在歐洲和西太平洋地區(qū)進(jìn)行的多劑量遞增(MAD)研究。參與者接受皮下注射RO7191863或安慰劑，隨著劑量水平、劑量數(shù)量和給藥頻率不斷增加，每?jī)芍芙o藥1次（Q2W），最高達(dá)5次3.0mg/kg劑量。藥代動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)通過(guò)血漿和尿濃度數(shù)據(jù)的非房室分析計(jì)算。生物標(biāo)志物計(jì)劃包括病毒和免疫參數(shù)（包括可溶性PD-L1）的量化。

研究結(jié)果顯示，截至目前，研究已經(jīng)納入25名參與者（4名女性，21名男性），年齡在18-65歲之間，其中23人接受RO7191863，2人接受安慰劑。

每次給藥后，RO7191863出現(xiàn)在血漿中的中位Tmax為2.0小時(shí)，隨后呈雙相下降。

7名接受活性藥物治療的患者出現(xiàn)了被認(rèn)為與研究治療相關(guān)的不良事件(AE)；最常見(jiàn)的是頭痛(5/23,22%)和注射部位反應(yīng)(2/23,8%)。沒(méi)有觀察到嚴(yán)重或免疫相關(guān)的AE，也沒(méi)有滿足研究方案定義的終止用藥標(biāo)準(zhǔn)。

在3.0mg/kgQ2W的最高劑量下，6名接受活性藥物治療且基線平均（標(biāo)準(zhǔn)偏差）乙肝表面抗原（HBsAg）水平為3.2(0.7)log10IU/mL的患者表現(xiàn)出最大平均HBsAg下降為0.3（標(biāo)準(zhǔn)偏差0.2）log10IU/mL。

在1名基線HBsAg<2.5log10IU/mL的患者中開(kāi)始RO7191863治療后觀察到最大的HBsAg下降（最低點(diǎn)0.6log10IU/mL）；這伴隨著ALT的平行增加和可溶性PD-L1的下降，證實(shí)了靶向參與作用以及免疫功能的恢復(fù)（圖1）。

綜上，研究認(rèn)為這些初步的安全性和有效性數(shù)據(jù)表明，通過(guò)肝臟定向抑制PD-L1mRNA表達(dá)來(lái)靶向PD-L1/PD1通路的可行性，并支持RO7191863與其他新分子實(shí)體相結(jié)合的持續(xù)開(kāi)發(fā)，以實(shí)現(xiàn)慢性HBV感染的功能性治愈。（更多肝病新藥研究信息敬請(qǐng)關(guān)注“肝臟時(shí)間”微信公眾號(hào)）！