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時間：2022-12-28 11:07:35
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編輯：乙肝新聞
編者按：目前關于核苷（酸）類似物（NA）經治的慢乙肝臨床治愈的研究證據已經越來越多，但對于一些HBeAg陽性的非優勢初治慢乙肝患者，循證醫學證據相對較少，HBsAg清除率仍然較低。為了使患者能夠盡早獲得持久的免疫控制和改善遠期結局，臨床上一直在不斷探索更為有效的抗病毒治療策略。已有研究表明，長期NA經治后HBeAg仍然陽性的慢乙肝患者經換用聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα），HBsAg下降幅度和HBeAg血清學轉換率均顯著提高（相關鏈接）。
近期，來自上海復旦大學公共衛生臨床中心黃玉仙教授、陳良教授和上海復旦大學華山醫院張繼明教授團隊聯合發表的一項多中心、隨機對照研究再次證實NA經治的HBeAg陽性慢乙肝患者經加用或換用PEG IFNα治療后，HBeAg血清學轉換率和HBsAg下降幅度均顯著高于繼續NA單藥治療。
研究方法本研究為多中心、隨機對照試驗，慢乙肝患者來自2017年9月至2022年1月在上海三家不同三甲醫院接受恩替卡韋（ETV）治療至少2年，這些患者按1 : 1 : 1的比例隨機分為3組，分為PEG IFNα加用組、PEG IFNα換用組和NA單藥組。PEG IFNα的療程為48周，每12周進行隨訪，其中換用組和加用組前12周內每4周隨訪一次。隨訪24周內，加用組和NA單藥組的患者繼續維持ETV治療。換用組在前8周時維持ETV治療，治療48周后獲得HBeAg血清學轉換的患者終止抗病毒治療，未獲得HBeAg血清學轉換的使用ETV治療。納入標準：（1）18 - 50歲（2）HBeAg陽性、HBeAb陰性（3）HBsAg < 3000 IU/mL（4）HBeAg < 200 S/CO（5）HBV DNA < 50 IU/mL （6）ALT < 5 ULN
主要療效指標為治療48周時的HBeAg血清學轉換率，次要療效指標為48周和72周的HBeAg 清除率、HBsAg血清學轉換率和HBsAg下降幅度等。
隨機試驗設計流程圖
患者特征納入符合條件的患者153例，隨機分為加用組50例、換用組52例、NA單藥組51例，其中16例因不同原因退出試驗，最終137例患者接受治療。中位年齡為37（IQR 32 - 42）歲，入組前中位ETV治療時間為4.0（IQR 3.0 - 5.0）年。77.1%為男性，20.9%曾接受過（PEG）IFNα治療。中位HBsAg水平為3.20 log10 IU/mL、中位HBeAg水平為 0.91 log10 S/CO、中位ALT水平為21 IU/L，三組患者在基線特征上沒有顯著差異。
患者基線特征
研究結果01 PEG IFNα加用組和換用組的HBeAg血清學轉換率均顯著高于NA單藥組PEG IFNα加用組和換用組在48周時的HBeAg血清學轉換率均顯著高于NA單藥組（18.0% vs. 2.0%，p = 0.007；19.2% vs. 2.0%，p = 0.005），但加用組和換用組之間未見明顯差異。在24周隨訪結束時，與NA單藥組相比，加用組和換用組的HBeAg血清轉換率仍然較高（20.0% vs. 3.9%，p = 0.012；23.1% vs. 3.9%，p = 0.005）。
患者的HBeAg血清學轉換率
02 PEG IFNα加用組和換用組48周HBsAg低水平及HBsAg大幅下降的患者明顯多于NA單藥組48周時，加用組和換用組中HBsAg < 100 IU/mL 的患者比例分別為30.0%和 34.6%，顯著高于NA單藥組的0% （p < 0.001）；加用組和換用組中HBsAg < 10 IU/mL的患者比例分別為14.0%和 17.3%，顯著高于NA單藥組的0%（p = 0.01）。48周時，加用組和換用組中HBsAg水平較基線下降幅度> 1 log10 IU/mL 的患者比例也顯著高于NA單藥組（32.0% vs. 0%，p < 0.001；38.5% vs. 0%，p < 0.001）。
患者的HBeAg血清學轉換率
患者的次要療效指標比較
03 PEG IFNα加用組和換用組的HBsAg下降幅度顯著高于NA單藥組
從基線到48周，加用組和換用組的HBsAg水平逐漸呈下降的趨勢，但NA單藥組保持穩定。加用組和換用組在48周的HBsAg下降幅度顯著高于NA單藥組（-0.90 ± 1.10 vs. -0.06 ± 0.29 log10 IU/mL，p < 0.001；-0.92 ± 1.11 vs. -0.06 ± 0.29 log10 IU/mL，p < 0.001）。
不同治療方案下患者HBsAg的變化水平
此外，根據在72周時是否實現HBeAg血清學轉換，將加用組和換用組的患者進一步分為應答組和無應答組，其中有HBeAg應答組的HBsAg降低幅度明顯高于無應答組（p < 0.01）。
肝霖君有話說
該研究再次證實，對于NA長期治療的慢乙肝患者，可通過加用或換用PEG IFNα的治療策略，有助于提高患者的抗病毒治療療效，達到理想的治療結局。實現HBeAg血清學轉換意味著宿主得到了較為穩定的免疫學控制，但相關研究表明HBeAg清除后仍有疾病復發的風險，獲得HBsAg清除是長期獲益的最佳停藥標準（相關鏈接）。我們也發現對于NA核苷經治HBeAg陽性且HBsAg水平較高的慢乙肝患者追求臨床治愈要比HBeAg陰性且HBsAg低水平的患者難一些，因此這類患者可能需要更長的治療時間或是優化的治療策略。
目前領域內醫生一直在不斷探索個體化的治療策略，以滿足不同乙肝人群的臨床治愈需求，比如鞏固治療、聯合治療、延長治療（相關鏈接一、二、三）、間歇治療（相關鏈接）等等，我們相信隨著這些策略更好的臨床應用將會有更多慢乙肝患者從中獲益。
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參考文獻：Hu QK, Qi X, Yu YQ, et al. The efficacy and safety of adding on or switching to peginterferon α-2b in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with long-term entecavir treatment: A multicentre randomised controlled trial [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2022.
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