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乙型肝炎病毒復制和病毒蛋白產生發生在肝細胞中。盡管肝臟是基于核酸的藥物（例如反義寡核苷酸（ASO））的主要靶器官之一，但在全身性給藥后，高百分比的反義寡核苷酸（ASO）會分配到非實質細胞中。

據推測，如果使用與N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯的反義寡核苷酸以更高的選擇性將ASO遞送到肝細胞中，則針對 HBV mRNA 的 ASO的活性可以得到改善。臨床上，GalNAc 偶聯的 ASO 對非偶聯的 ASO的效力（20到30倍）有了實質性的提高。

在本次 HepDART 2019 大會上，GSK研究人員發表了一項比較具有相同靶序列的GalNAc 偶聯 ASO（GSK3389404）與非偶聯ASO（GSK 3228836，ISIS 505358）的臨床療效的研究結果。

研究人員在未接受過治療的 HBV DNA ≥2x103IU / mL 的慢乙肝受試者中進行了 GSK836 的 Phase 2a 期研究（Ionis 贊助，GSK支持的研究，NCT02981602）。在第1、4、8、11、15和22天通過皮下注射（SC）GSK836 150mg（n = 6）、300mg（n = 12）與安慰劑（n = 6）進行治療，持續4周。HBV反應的初步評估在第29天進行。此后，所有受試者均接受替諾福韋治療6個月療程。

另外，在穩定接受核（苷）酸類似物抗病毒治療的慢乙肝受試者中進行了 GSK404 的 Phase 2a 期研究（GSK資助的研究，NCT03020745）。受試者被隨機分為接受安慰劑或 GSK404 30 mg (每周用藥一次，wk), 60 mg wk, 120 mg wk 或 120 mg (每兩周一次，BW)皮下注射（SC），共12周。

研究的首要目標是評估 GSK836 和 GSK404安全性，耐受性和藥代動力學（PK）以及藥物的有效計量和給要方案。兩組研究中納入患者的 HBsAg 均大于 50IU/mL，且不管HBeAg 陽性陰性。

研究結果

GSK836 表現出與劑量相關的 HBsAg 降低。在第29天時，150mg（每月總劑量（TMD）900mg）和 300 mg（TMD 1800mg）劑量組，HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 與基線相比的變化分別為 -0.500±0.5689 IU / mL（相對于安慰劑，p = 0.250）和-1.556± 1.379 IU / mL（相對于安慰劑，p = 0.001）。三名受試者的 HBsAg 降低 > 3.0 log10 IU / mL，其中兩名受試者的 HBsAg 水平降至定量下限以下（LLoQ，0.05IU / mL）。在反義寡核苷酸（ASO）治療停止后至少28天和 102天，HBsAg 仍低于LLoQ。HBsAg 降低與ALT爆發性升高有關（≥2xULN）。

GSK404 同樣表現出劑量依賴性的 HBsAg下降，但是與 GalNAc 結合后的藥物活性并未超出未結合的 ASO 活性。使用 GSK404 120 mg wk時，第29天的 HBsAg 平均值±SD log10 IU / mL 與基線相比為 -0.45±0.22 IU / mL。60 mg wk（TMD 240mg），120 mg BW（TMD 240mg）和 120 mg wk（TMD 480mg）治療組的三名受試者的HBsAg 降低量分別為1.54 log10（第85天），2.36 log10（第92天）和 2.72 log10 （第85天），并且均沒有出現ALT爆發性升高。在GSK404 治療結束時，沒有受試者HBsAg 水平處于檢測下限以下。

綜上，研究認為，雖然 GSK836 和 GSK404 均表現出靶標參與（target engagement）且平均 HBsAg 呈劑量依賴性下降，但未結合 GalNAc 的 ASO 觀察到更強的劑量相關性 HBsAg 水平降低。有必要進一步闡明 ASO 在慢乙肝患者中觀察到的臨床療效機制。（更多肝病新藥研究信息敬請關注“肝臟時間”微信公眾號）！