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時(shí)間：2019-12-26 11:07:05
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編輯：乙肝新聞
現(xiàn)有的慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染治療可控制病毒血癥并部分抑制疾病進(jìn)展，但不能治愈。病毒共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）是HBV的轉(zhuǎn)錄模板。cccDNA 具有非同尋常的穩(wěn)定性，這就意味著徹底抑制HBV DNA復(fù)制就需要徹底清除 cccDNA ，而這是目前治療所無(wú)法實(shí)現(xiàn)的。
HBV核糖核酸酶H（RNaseH）對(duì)于病毒復(fù)制至關(guān)重要，因?yàn)樵趯⑵鋸?fù)制到DNA中后需要降解前基因組RNA。 通過(guò)抑制 RNaseH 正極DNA鏈的合成可阻止功能性HBV基因組的形成。為了改善病毒抑制效果并作為未來(lái)治療方法的一部分，圣路易斯大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)研究人員探索 RNaseH 作為有吸引力但未開(kāi)發(fā)的藥物靶標(biāo)。
重組HBV RNaseH在大腸桿菌中產(chǎn)生，并通過(guò)鎳親和層析純化。酶分析使用淬滅熒光RNA oligo：DNA雜合體，其中通過(guò)裂解RNA鏈可消除淬滅。測(cè)試化合物是由藥物化學(xué)合作者網(wǎng)絡(luò)合成的。
病毒復(fù)制抑制是在細(xì)胞培養(yǎng)中使用鏈優(yōu)先定量PCR測(cè)定法測(cè)量的，該測(cè)定可檢測(cè)對(duì)病毒正-極性DNA鏈的抑制。細(xì)胞毒性通過(guò)MTS和其他測(cè)定法進(jìn)行測(cè)量。通過(guò)對(duì)一系列微生物和脫靶酶進(jìn)行反篩選可確保化合物的選擇性。 協(xié)同研究使用Chou-Talalay方法進(jìn)行。 體內(nèi)功效研究采用了HBV感染的FRG嵌合小鼠。
研究人員鑒定了超過(guò)150種對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)中的病毒復(fù)制有活性的HBV RNaseH抑制劑，這些抑制劑主要來(lái)自于α-羥基麥芽酮（αHT），N-羥基吡啶二酮（HPD）和N-羥基萘啶酮（HNO）。最好的化合物對(duì)病毒復(fù)制的EC50 <0.2μM，培養(yǎng)液中的治療指數(shù)> 250。 SAR分析表明，這些抑制劑似乎通過(guò)協(xié)調(diào)RNaseH活性位點(diǎn)Mg ++離子起作用。
藥代動(dòng)力學(xué)分析表明該化合物為混合模型抑制劑，會(huì)干擾底物結(jié)合和催化。該抑制劑對(duì)HBV的選擇性優(yōu)于其他病毒，真菌和細(xì)菌病原體，并抗人類和大腸桿菌RNaseH。該抑制劑與拉米夫定具有協(xié)同作用，與衣殼抑制劑Hap12具有協(xié)同作用。 兩種化合物均能顯著抑制FRG小鼠體內(nèi)的病毒復(fù)制，盡管觀察到毒性，因?yàn)閮煞N化合物均為未經(jīng)過(guò)優(yōu)化的初篩結(jié)果。
綜上，研究認(rèn)為HBV RNaseH 是未開(kāi)發(fā)的藥物靶標(biāo)，值得利用。對(duì)HPD和HNO兩種化學(xué)結(jié)構(gòu)的醫(yī)學(xué)效用的先導(dǎo)研究正在進(jìn)行中，αHTs 的優(yōu)化也已開(kāi)始。
信息來(lái)源：The HBV ribonuclease H as a drug target
第21屆亞太肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道
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