編者按：為幫助大家更準(zhǔn)確地獲取全球乙肝新藥最前沿信息，肝霖君結(jié)合Hepatitis B Foundation網(wǎng)站乙肝新藥表單更新，查詢各大藥企官網(wǎng)更新的產(chǎn)品管線信息和相關(guān)網(wǎng)絡(luò)資料以及AASLD2022大會(huì)摘要中的乙肝新藥報(bào)道做了系統(tǒng)地整理，并匯總了慢乙肝新藥與新藥聯(lián)合、新藥與現(xiàn)有藥物聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)展。

本期表單更新有：新增處于臨床前研究階段的siRNA藥物ALG-072571、進(jìn)入抑制劑AB-543、衣殼抑制劑XTYW001、HBV RNA去穩(wěn)定劑SAG-282；衣殼抑制劑AB-836停止開發(fā)。

【新藥進(jìn)展】全球乙肝新藥進(jìn)展(更新至2022年11月，含AASLD2022新藥進(jìn)展，獨(dú)家整理)

新藥聯(lián)合治療的探索明顯加速，包括新藥與新藥聯(lián)合、新藥與現(xiàn)有藥物的聯(lián)合。許多新藥單藥在I期或II期研究中未達(dá)到主要療效目標(biāo)，企業(yè)便積極開始了不同聯(lián)合治療方案的探索。這也將是未來乙肝全面臨床治愈的必要策略。

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新藥相關(guān)聯(lián)合用藥臨床研究匯總

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1. ALG-072571

ALG-072571是Aligos Therapeutics研發(fā)的靶向人PD-L1高度保守區(qū)域的siRNA藥物，目前處于臨床前研究階段。在SNU387細(xì)胞試驗(yàn)中，ALG-072571抑制PD-L1表達(dá)的EC50為0.09 nM，CC50>10 nM。在AAV-HBV小鼠模型中，每周一次皮下注射7.5 mg/kg的ALG-072571共8劑，血清HBsAg和HBeAg的最大降幅分別約1.5log10IU/mL、1.5log10PEIU/mL。

2. AB-543

AB-543是Assembly Biosciences公司研發(fā)的用于抗HBV和HDV感染的口服小分子進(jìn)入抑制劑，目前處于臨床前研究階段。

3. AB-836

AB-836是Arbutus Biopharma公司開發(fā)的第三代衣殼抑制劑，EASL2022摘要公布了有關(guān)AB-836的Ia/Ib期研究結(jié)果，顯示在慢乙肝受試者中可導(dǎo)致3級(jí)和4級(jí)ALT急性升高，并伴血清IP-10升高。為進(jìn)一步證實(shí)安全性，Arbutus對(duì)新一批健康受試者進(jìn)行了更長療程的用藥，發(fā)現(xiàn)2例受試者在給藥20多天后出現(xiàn)低級(jí)別ALT急性升高。鑒于此，公司決定停止AB-836的臨床開發(fā)。

4. XTYW001

XTYW001是西安新通藥物研究股份有限公司研發(fā)的一款衣殼抑制劑，目前處于臨床前研究階段。2022年9月19日，該公司已向我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）提交了IND申請(qǐng)（CXHL2200700/CXHL2200701）。

5. SAG-282

日本熊本大學(xué)的研究人員經(jīng)藥物篩選發(fā)現(xiàn)了一種口服活性的HBV RNA去穩(wěn)定劑SAG-282，目前處于臨床前研究階段。該產(chǎn)品可顯著降低HepG2.2.15細(xì)胞中pgRNA和PreS/S mRNA，縮短HBV RNA的poly A尾并使其去穩(wěn)定性，但不影響GAPDH mRNA，表明SAG-282的RNA去穩(wěn)定作用可能專門針對(duì)HBV RNA。此外，經(jīng)siRNA敲除RNA結(jié)合蛋白即RBP1后可消除SAG-282的作用，提示RBP1可能參與了SAG-282的效應(yīng)機(jī)制。在人源化肝臟嵌合小鼠模型中，SAG-282單一療法可降低HBsAg水平，最低有效劑量為6 mg/kg/天；與NAs聯(lián)合可進(jìn)一步降低血清HBsAg和HBV DNA水平。SAG-282在小鼠和猴中未顯示明顯毒性。

6. AB-729+AB-101

AB-729和AB-101是Arbutus Biopharma公司開發(fā)的siRNA藥物和PD-L1抑制劑，目前分別處于臨床II期和臨床前研究階段。AASLD2022摘要公布了一項(xiàng)AB-729聯(lián)合AB-101的臨床前研究結(jié)果：在AAV-HBV小鼠模型中，與單獨(dú)使用AB-729或AB-101相比，AB-729 + AB-101聯(lián)合治療可使HBV特異性T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ、TNF-α或IL-2的水平增加3.5或5倍，HBV特異性CD8 T細(xì)胞增加2倍，循環(huán)性CD8和CD4 T細(xì)胞增加1.8倍，同時(shí)抗-HBs水平也有增加。

AB-729聯(lián)合治療的其他兩項(xiàng)研究也在AASLD2022大會(huì)上公布了結(jié)果，發(fā)現(xiàn)通過AB-729 + NA治療后達(dá)NA停藥標(biāo)準(zhǔn)的患者在延長隨訪期間具有一定的持久性，但HBsAg、HBV DNA水平仍有回升；在AB-729 + NA的二聯(lián)療法中添加VBR（ABI-H0731，由Assembly Biosciences開發(fā)的衣殼抑制劑）并未進(jìn)一步提高抗病毒療效（相關(guān)鏈接）。