乙肝保健網(wǎng):為廣大乙肝患者公益分享健康注意事項(xiàng)
時(shí)間：2022-12-22 10:59:52
人氣：
編輯：乙肝新聞
編者按：GSK3228836（GSK836，Bepirovirsen）是由GSKBiologicals和IonisPharmaceuticals共同研發(fā)的一款靶向所有HBVRNAs，包括mRNA和pgRNA的反義寡核苷酸藥物，目前處于臨床III期階段。EASL2022摘要曾披露了IIb期研究B-clear的中期積極數(shù)據(jù)，顯示每周300mgGSK836治療24周可使28%的NA經(jīng)治和29%的初治慢乙肝患者獲得HBsAg清除及HBVDNA陰轉(zhuǎn)，但在GSK836減量和停藥組均能看到HBsAg復(fù)陽(yáng)的現(xiàn)象，持久性有待進(jìn)一步考察（相關(guān)鏈接）。
近日在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（TheNewEnglandJournalofMedicine,NEJM）上發(fā)表了該項(xiàng)B-Clear研究的隨訪結(jié)果，顯示每周300mgGSK836治療24周后HBsAg清除及HBVDNA陰轉(zhuǎn)的比例約為30%，但隨訪24周后，這一比例降為10%左右。該結(jié)果也同步在第73屆美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD2022）上公布。
研究方法
隨機(jī)、平行隊(duì)列IIb期研究（B-Clear）納入18歲及以上、慢性HBV感染至少6個(gè)月、HBsAg>100IU/mL的受試者，存在HCV、HDV或HIV感染、肝硬化、肝細(xì)胞癌以及篩查前12個(gè)月內(nèi)接受過干擾素治療的患者排除在外。NA經(jīng)治和初治患者均以3:3:3:1的比例隨機(jī)分配至隊(duì)列1-4，接受不同劑量和療程的GSK836或安慰劑治療24周，隨訪24周，其中NA經(jīng)治患者在研究期間維持NA治療。具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)如下：
根據(jù)HBeAg狀態(tài)（陽(yáng)性或陰性）和基線HBsAg水平（≤3或>3log10IU/mL）對(duì)患者進(jìn)行分層。主要療效指標(biāo)為治療結(jié)束24周后，在無需額外抗病毒治療的情況下，達(dá)到HBsAg<LLOD（0.05IU/mL）且HBVDNA<LLOQ（20IU/mL）的患者比例。次要療效指標(biāo)包括治療結(jié)束時(shí)達(dá)HBsAg<LLOD且HBVDNA<LLOQ的患者比例；HBsAg、HBVDNA、HBeAg和anti-HBs水平的實(shí)際值及變化值；ALT水平的變化情況。安全性結(jié)果包括臨床評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查和不良事件。
研究結(jié)果
ITT人群共457例患者，包括227例NA經(jīng)治和230例初治患者。13例（6%）NA經(jīng)治和23例（10%）初治患者未完成治療，兩類人群中分別有5例（2%）和8例（3%）因不良事件而停藥。不同組患者的基線特征相似。
主要療效指標(biāo)
NA經(jīng)治患者中，隊(duì)列1-4分別有6例（9%）、6例（9%）、2例（3%）和0例（0%）患者實(shí)現(xiàn)HBsAg<LLOD且HBVDNA<LLOQ。
初治患者中，隊(duì)列1-4分別有7例（10%）、4例（6%）、1例（1%）和0例（0%）患者實(shí)現(xiàn)HBsAg<LLOD且HBVDNA<LLOQ。
隊(duì)列1中，基線HBsAg水平較低（≤3log10IU/mL）的患者中，16%的NA經(jīng)治和25%的初治患者實(shí)現(xiàn)HBsAg<LLOD且HBVDNA<LLOQ；基線HBsAg水平較高（>3log10IU/mL）的患者中，6%的NA經(jīng)治和7%的初治患者實(shí)現(xiàn)HBsAg<LLOD且HBVDNA<LLOQ。經(jīng)ROC曲線分析表明，基線HBsAg水平約3000IU/mL（3.5log10IU/mL）可能是預(yù)測(cè)應(yīng)答的cutoff值，在基線HBsAg≤3000IU/mL的患者中，12%的NA經(jīng)治和25%的初治患者達(dá)到主要療效指標(biāo)。
在隊(duì)列1的HBeAg陰性患者中，10%的NA經(jīng)治和14%的初治患者達(dá)主要療效指標(biāo)；而在HBeAg陽(yáng)性患者中，僅6%的NA經(jīng)治患者達(dá)主要療效指標(biāo)，無初治患者達(dá)主要療效指標(biāo)。
次要療效指標(biāo)
01HBsAg和HBVDNA水平
HBsAg和HBVDNA水平的下降取決于GSK836治療的持續(xù)時(shí)間，許多受試者在停止治療后HBsAg和HBVDNA水平出現(xiàn)反彈。
隊(duì)列1中63%的NA經(jīng)治患者和59%的初治患者在治療結(jié)束時(shí)HBsAg水平<100IU/mL，到治療結(jié)束后24周這一比例分別降低至38%和29%。隊(duì)列1中26%的NA經(jīng)治患者和29%的初治患者在治療結(jié)束時(shí)實(shí)現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)，到治療結(jié)束后24周這一比例分別降低至12%和14%。隊(duì)列1中50%的NA經(jīng)治患者和50%的初治患者在治療結(jié)束時(shí)HBsAg降低≥3log10IU/mL；至研究結(jié)束時(shí)隊(duì)列1的復(fù)發(fā)率最低。
隊(duì)列1在48周內(nèi)不同HBsAg水平患者的比例變化
初治患者中，隊(duì)列1在治療結(jié)束和停藥24周隨訪結(jié)束實(shí)現(xiàn)HBVDNA陰轉(zhuǎn)的患者比例分別為37%和27%，隊(duì)列2分別為29%和22%，隊(duì)列3分別為26%和13%，隊(duì)列4分別為17%和17%，數(shù)據(jù)排除重新服用抗病毒藥物的患者。隊(duì)列1的初治患者在治療結(jié)束和停藥24周隨訪結(jié)束實(shí)現(xiàn)HBVDNA降低≥3log10IU/mL的患者比例分別為39%和26%。
02HBeAg和anti-HBs水平
基線HBeAg陽(yáng)性且anti-HBe陰性患者中，16%的NA經(jīng)治患者和20%的初治患者在治療結(jié)束24周實(shí)現(xiàn)HBeAg清除；11%的NA經(jīng)治患者和20%的初治患者在治療結(jié)束24周實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在達(dá)到主要療效指標(biāo)的患者中，50%的NA經(jīng)治患者和50%的初治患者在治療結(jié)束24周出現(xiàn)anti-HBs。
03ALT水平
總體而言，17%（39/225）的NA經(jīng)治患者和41%（93/227）的初治患者在整個(gè)研究期間出現(xiàn)ALT短暫升高（≥3ULN）。大多數(shù)患者（91%的NA經(jīng)治患者和70%的初治患者）基線時(shí)ALT水平≤ULN。
04安全性
在治療第1-12周，GSK836相比安慰劑更易發(fā)生不良事件：其隊(duì)列1、2、3中NA經(jīng)治患者不良事件發(fā)生率分別為78%、85%、76%，初治患者分別為90%、82%、87%；而前12周僅接受安慰劑治療的隊(duì)列4中NA經(jīng)治和初治患者不良事件發(fā)生率分別為43%和54%。GSK836相比安慰劑更常見的不良事件包括注射部位反應(yīng)、發(fā)熱、疲勞和ALT升高。
從第1-48周，初治患者相比NA經(jīng)治患者報(bào)道的不良事件更多，初治患者發(fā)生ALT升高、AST升高、血小板減少、補(bǔ)體因子C3降低、補(bǔ)體因子C4降低的發(fā)生率更高。在NA經(jīng)治和初治患者中，最常見的不良事件均為注射部位反應(yīng)。總共74例患者發(fā)生3或4級(jí)不良事件，其中NA經(jīng)治患者的發(fā)生率為0-16%，初治患者的發(fā)生率為17-23%。6例（3%）NA經(jīng)治患者和11例（5%）初治患者報(bào)道了嚴(yán)重不良事件，其中4例（NA經(jīng)治1例，初治3例）與GSK836有關(guān)。無死亡事件報(bào)道。
研究結(jié)論
B-Clear研究結(jié)果表明，每周300mgGSK836治療24周可使9%-10%的慢乙肝患者獲得持續(xù)的HBsAg清除及HBVDNA陰轉(zhuǎn)，其中基線HBsAg水平較低的患者更有可能實(shí)現(xiàn)持久的病毒控制。目前B-Sure試驗(yàn)（NCT04954859）將對(duì)這些患者進(jìn)行額外33個(gè)月的隨訪以進(jìn)一步評(píng)估持久性，也需要更大規(guī)模、更長(zhǎng)時(shí)間的試驗(yàn)來全面評(píng)估GSK836的安全性和有效性。
肝霖君有話說
GSK836由于其治療結(jié)束時(shí)近30%的HBsAg清除率受到了廣泛的期待和略為夸大的追捧，我們發(fā)現(xiàn)經(jīng)GSK836治療獲得HBsAg清除及HBVDNA陰轉(zhuǎn)的患者比例從治療結(jié)束時(shí)的近30%下降到治療結(jié)束后24周的10%以內(nèi)，其持久性欠佳。分層分析表明，基線HBsAg低水平和HBeAg陰性患者具有更好的持久療效，提示我們與基于聚乙二醇干擾素α的治療策略基本一致，優(yōu)勢(shì)患者可獲得更高的臨床治愈率。另一方面，反義寡核苷酸藥物的開發(fā)還需探索更多的聯(lián)合治療策略以提高療效和持久性，目前GSK836聯(lián)合聚乙二醇干擾素α和核苷、聯(lián)合治療性疫苗GSK3528869A或GSK4388067A均處于II期階段，GSK836聯(lián)合PAPD5/7抑制劑GSK3965193也處于I/II期研究中，期待聯(lián)合治療有更好的療效呈現(xiàn)。
參考文獻(xiàn)：
YuenMF,LimSG,PlesniakR,etal.EfficacyandSafetyofBepirovirseninChronicHepatitisBInfection[J].NEnglJMed,2022.
往期內(nèi)容請(qǐng)點(diǎn)擊
【AASLD2022速遞】乙肝新藥AB-729聯(lián)合治療的研究進(jìn)展匯總
【AASLD2022速遞】乙肝新藥VIR-2218與VIR-3434的研究進(jìn)展
【新藥進(jìn)展】乙肝新藥GSK3228836研究進(jìn)展總結(jié)
第21屆亞太肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)報(bào)道
關(guān)于我們 | 聯(lián)系我們 | 版權(quán)聲明 | 廣告服務(wù) | 網(wǎng)站地圖 | 友情鏈接 | Sitemap |
乙肝保健網(wǎng) Copyright@ 2020-2023 www.138165.com 備案號(hào)：粵ICP備15039586號(hào)
本站資料均來源互聯(lián)網(wǎng)收集整理，作品版權(quán)歸作者所有，如果侵犯了您的版權(quán)，請(qǐng)跟我們聯(lián)系。
關(guān)注微信
