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編者按

近年來，對于灰區慢乙肝患者的臨床證據不斷增多，既往已經報道過南京大學醫學院附屬鼓樓醫院吳超教授團隊的灰區研究成果（相關鏈接一、二），近期吳超教授團隊在Alimentary Pharmacology & Therapeutics（IF：9.524）上發表了灰區人群的最新相關研究，結果顯示：23.2%的慢乙肝患者處于灰區，灰區患者中近60%存在顯著肝組織炎癥或顯著肝纖維化，超70%存在顯著肝組織學疾病，其中HBeAg陽性灰區患者的顯著肝組織炎癥、顯著肝纖維化及顯著組織學疾病風險均更高，HBeAg陰性且凝血酶原時間（PT）更長的灰區患者顯著組織學疾病風險也較高，提示HBeAg陽性以及凝血酶原時間更長的HBeAg陰性灰區慢乙肝患者應進行抗病毒治療，以降低不良事件的風險。

研究方法

一項多中心回顧性研究，入組于2004年4月 - 2020年10月在江蘇省4家醫院接受肝活檢的初治慢乙肝患者1907例，最終納入1043例患者。通過結構性數據分析患者的實驗室、組織學、影像學和其他臨床數據，采用Scheuer評分系統評估患者的肝組織炎癥等級（G）和纖維化分期（S）情況，探究灰區慢乙肝患者的肝臟組織學進展，并建立相關治療策略。

參照AASLD 2018版慢乙肝指南將慢乙肝患者分為免疫耐受期，HBeAg陽性免疫活動期，非活動期及HBeAg陰性免疫活動期。其他不符合上述4期診斷標準的患者歸為灰區。根據HBeAg狀態進一步將灰區慢乙肝患者分為4組，其中HBeAg陽性灰區慢乙肝患者分為GZ-A組（ALT正常、HBV DNA ≤ 106 IU/mL）和GZ-B組（ALT升高、HBV DNA ≤ 2 × 104 IU/mL），將HBeAg陰性灰區慢乙肝患者分為GZ-C組（ALT正常、HBV DNA ≥ 2 × 103 IU/mL）和GZ-D組（ALT升高、HBV DNA ≤ 2 × 103 IU/mL）。

慢乙肝患者不同免疫狀態及灰區的定義

慢性HBV感染定義為血清HBsAg陽性6個月以上，ALT正常值上限（ULN）為女性25 U/L，男性35 U/L。顯著肝組織炎癥和顯著肝纖維化分別定義為≥ G2和≥ S2，顯著肝組織學疾病定義為≥ G2和/或≥ S2。

研究結果
01 近1/4的慢乙肝患者處于灰區，年齡越大人群中灰區患者比例越高

在1043例初治慢乙肝患者中，35.0%（365例）為HBeAg陽性免疫活動期，19.1%（199例）為HBeAg陰性免疫活動期，23.2%（242例）的患者處于灰區。肝活檢顯示，灰區和非活動期患者的比例隨時間推移呈上升趨勢，而HBeAg陽性和HBeAg陰性免疫活動期患者的比例呈下降趨勢。男性和女性所處免疫分期存在顯著差異（p = 0.014），灰區慢乙肝患者的比例隨年齡增加而增加。

慢乙肝患者的免疫分期分布情況。 (A)不同免疫分期慢乙肝患者的分布情況; (B)不同免疫分期慢乙肝患者隨時間的變化情況; 不同性別(C)和(D)年齡慢乙肝患者的免疫分期分布情況

02 近60%的灰區慢乙肝患者存在顯著肝組織炎癥或顯著肝纖維化

59.9%的灰區慢乙肝患者存在顯著肝組織炎癥（≥ G2），較免疫耐受期（49.2%）和非活動期（44.1%）高，但低于HBeAg陽性免疫活動期（84.6%）和HBeAg陰性免疫活動期（78.3%）。

不同免疫狀態慢乙肝患者的肝組織炎癥分布

超過一半（58.6%）的灰區慢乙肝患者存在顯著肝纖維化（≥ S2），但HBeAg陽性免疫活動期和HBeAg陰性免疫活動期患者的顯著纖維化比例更高，分別為69.3%和72.8%，而免疫耐受期和非活動期慢乙肝患者顯著肝纖維化的比例相對較低，分別為37.3%和54.1%。

不同免疫狀態慢乙肝患者的肝纖維化分布

HBeAg陽性免疫活動期患者中出現顯著肝組織學疾病的比例最高（89.0%），其次分別為HBeAg陰性免疫活動期（85.4%）、灰區（72.7%）、非活動期（61.7%）和免疫耐受期（59.7%）。

不同免疫狀態慢乙肝患者的顯著組織學疾病分布

03 超70%灰區患者存在顯著肝組織學疾病，其中HBeAg陽性灰區患者的風險超90%

與HBeAg陰性灰區慢乙肝患者相比，HBeAg陽性灰區慢乙肝患者的顯著肝組織炎癥（84.4% vs. 54.3%, p < 0.001）及顯著肝纖維化（73.3% vs. 55.3%, p = 0.005）比例顯著更高。72.7%的灰區慢乙肝患者存在顯著肝組織學疾病。與HBeAg陰性灰區慢乙肝患者相比，HBeAg陽性灰區慢乙肝患者的顯著組織學疾病患病率更高（91.1% vs. 68.5%, p = 0.002）。

不同HBeAg狀態灰區慢乙肝患者的分布情況。灰區慢乙肝患者的肝臟炎癥分級(A)、纖維化分期(C)及顯著組織學疾病(E)的患者比例； HBeAg陽性和HBeAg陰性灰區慢乙肝患者的肝臟炎癥等級(B)、纖維化分期(D)及顯著組織學疾病(F)分布情況

04 GZ-B組中顯著肝組織炎癥、顯著肝纖維化及顯著肝組織學疾病的患者比例均最高

對灰區患者進行分析，GZ-D組所占比例最高（42.6%），其次是GZ-C（38.8%）、GZ-A（10.3%）和GZ-B（8.3%）。隨著時間的推移，GZ-C組的患者比例呈上升趨勢，GZ-B組的患者比例呈下降趨勢。男性和女性患者的灰區患病率相似。GZ-A組和GZ-B組的患者比例隨著年齡的增長而逐漸降低，而GZ-C組的患者比例隨年齡增加而增加，但60歲以上沒有處于GZ-A和GZ-B組的患者。

不同灰區的患者分布。(A)不同灰區患者的比例; (B) 不同HBeAg狀態患者灰區患者的比例隨時間的變化情況; 不同HBeAg狀態下不同性別(C)和年齡(D)慢乙肝患者的灰區分布

分析灰區患者的肝組織炎癥等級、肝纖維化分期及顯著組織學疾病的患者比例發現，GZ-B組顯著肝組織炎癥和顯著肝纖維化的比例最高。GZ-B組所有患者（100.0%）均存在顯著肝組織學疾病，其次為GZ-A組（84.0%）、GZ-D組（69.9%）及GZ-C組（67.0%）。

各組灰區慢乙肝患者的肝組織炎癥等級(A)、纖維化分期(B)及顯著組織學疾病(C)的分布情況

05 凝血酶原時間（PT）是HBeAg陰性灰區患者顯著肝組織學疾病的獨立危險因素

慢乙肝患者出現顯著肝組織學疾病被視為啟動抗病毒治療的重要指標。由于患者數量有限，在GZ-A和GZ-B中沒有分析顯著肝組織學疾病的危險因素。在GZ-C和GZ-D組中，凝血酶原時間（PT）是顯著肝組織學疾病的獨立危險因素(GZ-C組: OR 2.087, 95% CI 1.302 - 3.344, p = 0.002; GZ-D組: OR 1.852, 95% CI 1.267 - 2.709, p = 0.001)。

各組灰區慢乙肝患者的顯著組織學疾病，相關臨床參數的Logistic回歸分析結果

06 建議HBeAg陽性及HBeAg陰性伴凝血酶原時間更長的灰區慢乙肝患者接受抗病毒治療

基于顯著肝組織學疾病的PT最佳cut-off值將GZ-C和GZ-D組患者分別分為顯著肝組織學疾病低危組和高危組。在GZ-C組中，PT ≥ 12.6 s時顯著肝組織學疾病的患者比例高于PT < 12.6 s時的患者比例（84.6% vs. 45.2%）；在GZ-D組中，PT ≥ 12.4 s時顯著肝組織學疾病的患者比例高于PT < 12.4 s時的患者比例（81.3% vs. 39.2%）。

基于目前的研究結果，對灰區慢乙肝患者的管理提出建議：需要抗病毒治療：HBeAg陽性灰區慢乙肝患者、凝血酶原時間更長的HBeAg陰性灰區患者。

開展肝活檢評估是否需要抗病毒治療：凝血酶原時間較短的HBeAg陰性灰區患者。

灰區慢乙肝患者的建議管理辦法

肝霖君有話說

既往已有多項研究表明，灰區慢乙肝患者臨床分期轉換頻繁，存在疾病進展風險，即使在不同的指南標準下，這類患者存在顯著肝臟病理學改變的比例仍然較高（相關鏈接一、二）。本研究進一步表明，近1/4的慢乙肝患者處于灰區，超70%的灰區慢乙肝患者存在顯著組織學疾病，尤其是HBeAg陽性及凝血酶原時間更長的HBeAg陰性灰區慢乙肝患者的疾病進展風險更高，提示這類灰區慢乙肝患者應更積極地接受抗病毒治療，以降低不良事件風險。近期一項大型、多中心、多種族的隊列研究也證實，抗病毒治療可使灰區慢乙肝患者的肝癌發生風險降低70%（相關鏈接），進一步表明灰區慢乙肝患者接受抗病毒治療能獲得遠期獲益。

目前，針對HBeAg陰性不確定期慢乙肝觀察研究（領航）項目也已開展，旨在探索HBsAg > 1000 IU/mL、HBeAg陰性、ALT正常、HBV DNA > 2000 IU/mL的不確定期慢性HBV感染者的長期預后及抗病毒治療的療效和安全性（相關鏈接），肝霖君期待該項目能夠造福更多的不確定期乙肝患者。

參考文獻：

Wang J, Yan X, Zhu L, et al. Significant histological disease of patients with chronic hepatitis B virus infection in the grey zone[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2022.