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編者按：聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重功能。適應(yīng)性免疫應(yīng)答對HBV清除至關(guān)重要，反映了PEG IFNα治療慢性乙型肝炎（CHB）的免疫調(diào)節(jié)功效，已有多項研究探索了PEG IFNα治療過程中的免疫機(jī)制，但在治療期間T細(xì)胞表面部分重要共抑制分子的動態(tài)變化仍需進(jìn)一步闡明。

程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）作為抑制性受體，在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者的衰竭T細(xì)胞上表達(dá)最高；PD-L1是PD-1的配體之一，在HBV感染的肝細(xì)胞中表達(dá)增加。T細(xì)胞免疫球蛋白和粘蛋白結(jié)構(gòu)域蛋白-3（TIM-3）在衰竭T細(xì)胞表面過表達(dá)，可通過促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞衰竭而負(fù)向調(diào)控T細(xì)胞應(yīng)答。HBV感染患者CD4+ CD25+ T細(xì)胞的頻率顯著高于健康者，具有抑制其他T細(xì)胞活化的功能。

【期刊導(dǎo)讀】T細(xì)胞亞群可參與預(yù)測PEG IFNα治療HBeAg陽性初治慢乙肝患者的療效

近期，來自蘇州市第五人民醫(yī)院的朱傳武教授團(tuán)隊在International Journal of General Medicine發(fā)表成果，探討了T細(xì)胞亞群對PEG IFNα治療慢乙肝患者療效的預(yù)測價值，結(jié)果顯示：HBeAg陽性慢乙肝患者經(jīng)PEG IFNα治療后CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high抑制性T細(xì)胞亞群比例顯著下降；CD4+ CD25high T細(xì)胞聯(lián)合基線ALT和HBV DNA可預(yù)測PEG IFNα的療效。

研究方法

納入2018年在蘇州市第五人民醫(yī)院住院的65例CHB患者，HBeAg陽性，血清HBV DNA > 5 log10 IU/mL，血清ALT升高2 - 10 ULN（ULN為40 IU/L）。在開始PEG IFNα治療前，所有患者均未接受免疫調(diào)節(jié)劑治療以及抗病毒治療。28例在本院體檢的健康者作為對照組。

所有患者均接受PEG IFNα治療52周，皮下注射，180 μg/QW。若PEG IFNα治療24周后HBV DNA水平較基線下降< 2 log10 IU/mL，則加用恩替卡韋0.5 mg/d。在PEG IFNα治療期間，每月檢測肝功能和血細(xì)胞計數(shù)，每3個月檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA。在基線和治療第52周檢測CD8+ PD-1+，CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T細(xì)胞的比例。

在第52周，ALT < 40 IU/L或HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者定義為應(yīng)答者，其余患者定義為無應(yīng)答者。血清學(xué)應(yīng)答（SR）定義為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。聯(lián)合應(yīng)答（CR）定義為治療結(jié)束時（EOT，第52周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、ALT < 40 IU/L和HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL。

患者特征

治療第52周，89.2%（58例）患者ALT < 40 IU/L，66.2%（43例）患者HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL（其中3例在第24周加用恩替卡韋治療），49.2%（32例）患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換（SR）。獲得SR的患者中有52.3%（34例）獲得聯(lián)合應(yīng)答（CR）。

CHB組與健康對照組的性別、年齡無統(tǒng)計學(xué)差異（P> 0.05）。在T細(xì)胞亞群變量中，CHB組與對照組的CD8+ PD-1+，CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T細(xì)胞比例有統(tǒng)計學(xué)差異（P< 0.05），CHB組均顯著高于對照組（P< 0.05）。

表1：患者特征

研究結(jié)果

01 PEG IFNα治療可降低慢乙肝患者抑制性T細(xì)胞亞群比例

在PEG IFNα治療后，CD8+ PD-1+ T細(xì)胞比例略有下降，CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T細(xì)胞的比例顯著降低。CHB組在PEG IFNα治療前CD8+ PD-1+、CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T細(xì)胞比例均顯著高于對照組，但治療結(jié)束時這三種T細(xì)胞亞群比例降為與對照組無顯著差異。

圖1：慢乙肝患者與對照組的抑制性T細(xì)胞亞群比較

02 ALT < 40 IU/L的慢乙肝患者在治療52周后部分抑制性T細(xì)胞亞群比例顯著降低

在ALT < 40 IU/L組，CD8+ PD-1+ T細(xì)胞的比例在治療期間無明顯變化，而CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T細(xì)胞的比例顯著降低。在ALT ≥ 40 IU/L組，三種T細(xì)胞亞群的比例在PEG IFNα治療前后無顯著差異。但ALT < 40 IU/L組治療后CD4+ CD25high T細(xì)胞比例顯著低于ALT ≥ 40 IU/L組。

圖2：PEG IFNα治療前后，不同ALT水平的慢乙肝患者的抑制性T細(xì)胞亞群比較

03 HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL的慢乙肝患者在治療52周后抑制性T細(xì)胞亞群比例顯著降低

治療52周后HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL組的CD8+ PD-1+，CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T細(xì)胞比例顯著降低。HBV DNA ≥ 2.7 log10 IU/mL組的三種T細(xì)胞亞群比例在治療前后無顯著差異。治療結(jié)束時HBV DNA ≥ 2.7 log10 IU/mL組的CD8+ PD-1+和CD4+ CD25high T細(xì)胞比例顯著高于HBV DNA < 2.7 log10 IU/mL組。

圖3：PEG IFNα治療前后，不同HBV DNA水平的慢乙肝患者抑制性T細(xì)胞亞群比較

04 第52周獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的慢乙肝患者抑制性T細(xì)胞亞群比例顯著降低

治療52周后，獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者的CD8+ PD-1+，CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T細(xì)胞比例顯著降低，且顯著低于未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者基線CD4+ CD25high T細(xì)胞比例顯著高于未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者，治療52周后三種T細(xì)胞亞群的比例均顯著低于未獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者。

圖4：PEG IFNα治療前后，不同治療應(yīng)答人群的抑制性T細(xì)胞亞群比較

05 基線ALT、HBV DNA和CD4+ CD25high T細(xì)胞構(gòu)成的模型可預(yù)測HBeAg陽性初治慢乙肝患者PEG IFNα治療的療效

基線ALT水平與治療后CD8+ PD-1+和CD4+ CD25high T細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。基線HBV DNA水平與治療后CD8+ PD-1+，CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high T細(xì)胞呈正相關(guān)。基線CD4+ CD25high T細(xì)胞比例與基線ALT水平呈正相關(guān)，與基線HBV DNA，治療后CD8+ PD-1+和CD8+ Tim-3+ T細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)。

圖5：經(jīng)PEG IFNα治療的慢乙肝患者抑制性T細(xì)胞亞群與臨床特征的相關(guān)性分析

逐步logistic回歸分析表明基線CD4+ CD25high T細(xì)胞比例、基線ALT和HBV DNA是預(yù)測慢乙肝患者獲得SR的獨立因素。聯(lián)合三者構(gòu)建療效預(yù)測模型，得出若0.028 * ALT + 0.178 * CD4+ CD25high T細(xì)胞-1.583 * HBV DNA ≥ -5.13，可預(yù)測患者獲得SR；若0.006 * ALT + 0.158 * CD4+ CD25high T細(xì)胞-1.848 * HBV DNA ≥ -10.256，可預(yù)測患者獲得CR。由CD4+ CD25high T細(xì)胞、基線ALT和HBV DNA構(gòu)成的預(yù)測模型，可很好地預(yù)測HBeAg陽性初治慢乙肝患者PEG IFNα治療的療效。

圖6：預(yù)測PEG IFNα治療獲得血清學(xué)應(yīng)答和聯(lián)合應(yīng)答的ROC曲線分析

肝霖君有話說

已有多種生物學(xué)標(biāo)志物可用于預(yù)測PEG IFNα治療慢乙肝患者的療效（相關(guān)鏈接一，二，三，四）。本研究顯示PEG IFNα治療可降低HBeAg陽性慢乙肝患者CD8+ PD-1+，CD8+ Tim-3+和CD4+ CD25high抑制性T細(xì)胞的比例，由CD4+ CD25high T細(xì)胞、基線ALT和HBV DNA構(gòu)成的最佳模型可用于預(yù)測PEG IFNα治療HBeAg陽性初治慢乙肝患者的療效。

此外，多項研究對PEG IFNα治療所涉及的免疫調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了探索（T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞等）（相關(guān)鏈接一，二，三，四），基于PEG IFNα的治療策略能臨床治愈慢乙肝也得益于其強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)能力，因此免疫相關(guān)因素可能也可作為療效預(yù)測的良好指標(biāo)，但臨床應(yīng)用仍有更多的挑戰(zhàn)。

參考文獻(xiàn)：

Zhu L, Li J, Xu JC, et al. Significance of T-Cell Subsets for Clinical Response to Peginterferon Alfa-2a Therapy in HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B Patients [J]. Int J Gen Med, 2022, 15: 4441-4451.