【AASLD2022速遞】乙肝新藥VIR

編者按：第73屆美國肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD 2022）于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2022年11月4日 - 8日在美國召開。會(huì)議期間披露了多項(xiàng)乙肝新藥研究進(jìn)展，肝霖君精選其中的重要進(jìn)展與大家分享。

VIR-2218是Alnylam和Vir Biotechnology合作研發(fā)的RNAi類乙肝新藥，前期數(shù)據(jù)顯示能有效降低慢乙肝患者HBsAg水平，且治療時(shí)間越長效果越顯著和持久；VIR-3434是Vir Biotechnology研發(fā)的全人源單克隆抗體，I期研究中單劑量給藥呈劑量依賴性地降低核苷經(jīng)治患者HBsAg水平（相關(guān)鏈接）。當(dāng)前騰盛博藥已引進(jìn)VIR-2218和VIR-3434的大中華區(qū)權(quán)益。

在AASLD 2022大會(huì)摘要中公布了一項(xiàng)VIR-3434單藥治療的研究結(jié)果和兩項(xiàng)VIR-2218聯(lián)合治療的研究結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示：單劑量VIR-3434能使初治慢乙肝患者HBV DNA和HBsAg水平迅速下降；VIR-2218聯(lián)合VIR-3434有效降低了慢乙肝患者HBsAg水平；VIR-2218聯(lián)合聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）也有效降低了慢乙肝患者HBsAg水平，其中初始聯(lián)合治療效果更佳，且治療時(shí)間越長抗HBV效果越顯著，初始聯(lián)合治療48周可使30.8%的患者實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

研究一 初治慢乙肝患者單劑量VIR-3434給藥后HBV DNA和HBsAg下降明顯

研究方法

這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單次遞增劑量的I期研究，VIR-3434經(jīng)皮下注射給健康成人受試者和慢性HBV感染者。其中Part D納入初治、HBV DNA ≥ 1000 IU/mL的受試者，分為75 mg、300 mg兩個(gè)劑量隊(duì)列，每個(gè)隊(duì)列的8例受試者以6 : 2的比例隨機(jī)接受單劑量VIR-3434或安慰劑。

研究結(jié)果

單劑量VIR-3434耐受性良好，所有AEs均為1級(jí)或2級(jí)。300 mg組相比75 mg組或安慰劑組報(bào)道的AEs更多；最常見的治療相關(guān)AEs包括發(fā)熱（n = 3）和關(guān)節(jié)痛（n = 3），均發(fā)生在300 mg組并在發(fā)病后1天內(nèi)消退。未觀察到肝臟安全參數(shù)相關(guān)的臨床顯著變化或因AEs導(dǎo)致的停藥。

75 mg組和300 mg組從基線到最低點(diǎn)的平均HBsAg變化分別為-1.77和-1.83 log10 IU/mL，平均HBV DNA變化分別為-1.40和-2.03 log10 IU/mL。在兩個(gè)隊(duì)列中，11/12的受試者實(shí)現(xiàn)了HBsAg降低> 1 log10 IU/mL，11/12的受試者實(shí)現(xiàn)了HBV DNA降低> 1 log10 IU/mL。75 mg組1例基線HBsAg水平為106,826 IU/mL的受試者未實(shí)現(xiàn)HBsAg降低> 1 log10 IU/mL，但在最低點(diǎn)HBsAg下降> 35,000 IU/mL。大多數(shù)受試者的HBsAg和HBV DNA水平變化遵循類似的動(dòng)力學(xué)。300 mg組有1例受試者在第8周HBV DNA相比基線降低了4 log10 IU/mL，但HBsAg恢復(fù)到了基線水平。

研究結(jié)論

初治伴病毒血癥的慢性HBV感染受試者接受VIR-3434治療的耐受性良好，不良事件多為輕度至中度。單劑量VIR-3434 75 mg或300 mg能使大多數(shù)患者的HBV DNA和HBsAg水平快速降低，兩者的平均降幅相似；后期反彈可能歸因于患者具有較高的HBsAg負(fù)擔(dān)；盡管血清中亞病毒顆粒多于病毒顆粒，HBV DNA和HBsAg的降低遵循相似的應(yīng)答模式。這些早期數(shù)據(jù)支持進(jìn)一步評(píng)估VIR-3434作為初治伴持續(xù)病毒血癥的慢性HBV感染者臨床治愈的療法。

研究二 VIR-2218聯(lián)合VIR-3434有效降低慢乙肝患者HBsAg水平

研究方法

該項(xiàng)開放標(biāo)簽II期研究納入核苷經(jīng)治≥ 2個(gè)月的慢性HBV感染成人受試者。隊(duì)列2和隊(duì)列3中所有受試者在篩查時(shí)HBsAg < 3000 IU/mL。具體給藥方案如下：

隊(duì)列1：在第1天和第4、8、12、16、20周接受200 mg VIR-2218共6劑（Q4W），并在第16至20周接受75 mg VIR-3434共5劑（QW）。

隊(duì)列2：在第1天和第4、8周接受200 mg VIR-2218共3劑（Q4W），并在第1天至第11周接受18 mg VIR-3434共12劑（QW）。

隊(duì)列3：在第1天和第4、8周接受200 mg VIR-2218共3劑（Q4W），并在第1天至第11周接受75 mg VIR-3434共12劑（QW）。

研究結(jié)果

共有40例受試者納入隊(duì)列1（n = 17）、2（n = 4）和3（n = 19）。所有受試者均實(shí)現(xiàn)了HBsAg較基線降低> 1.5 log10 IU/mL。隊(duì)列1、2、3從基線到最低點(diǎn)的平均（±標(biāo)準(zhǔn)差）HBsAg變化分別為-2.9 ± 0.7、-2.7 ± 0.3和-2.8 ± 0.6 log10 IU/mL。所有接受VIR-3434治療的受試者均實(shí)現(xiàn)了最低點(diǎn)HBsAg水平< 20 IU/mL。

18例受試者（45%）報(bào)道了不良事件（AEs）。除了隊(duì)列3中有1例與研究藥物無關(guān)的3級(jí)肌酸激酶升高的AE，其他AEs均為1級(jí)或2級(jí)。沒有嚴(yán)重的AEs或因AEs停藥。后續(xù)隨訪正在進(jìn)行中。

研究結(jié)論

VIR-2218和VIR-3434聯(lián)合治療通常耐受性良好，AEs大多為輕度。所有的聯(lián)合治療方案在最低點(diǎn)的平均HBsAg降幅均> 2.5 log10 IU/mL。以上數(shù)據(jù)支持繼續(xù)開發(fā)VIR-2218 + VIR-3434聯(lián)合治療方案用于抗慢性HBV感染。

研究三 VIR-2218初始聯(lián)合PEG IFNα治療時(shí)間越長，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率越高

研究方法

該項(xiàng)開放標(biāo)簽的II期研究納入非肝硬化、獲病毒學(xué)抑制的慢性HBV感染成人受試者。研究包括5個(gè)隊(duì)列，其中VIR-2218（200 mg）每4周皮下注射1次，PEG IFNα（180 μg）每周皮下注射1次：

研究結(jié)果

大多數(shù)不良事件≤ 2級(jí)；共報(bào)道了3起嚴(yán)重的不良事件；各治療組對(duì)ALT、中性粒細(xì)胞和血小板水平的影響與PEG IFNα的已知作用一致。

同時(shí)啟動(dòng)VIR-2218 + PEG IFNα治療的受試者在48周內(nèi)HBsAg降幅更大；VIR-2218 + PEG IFNα聯(lián)合治療時(shí)間越長，HBsAg水平越低。

隊(duì)列1、2、3、4、5分別有0%、6.7%、5.6%、22.2%、30.8%的受試者在48周內(nèi)實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，隊(duì)列5中實(shí)現(xiàn)HBsAg清除的受試者體內(nèi)也同時(shí)出現(xiàn)> 10 mIU/mL的anti-HBs。隊(duì)列5中基線HBsAg < 1500 IU/mL的受試者中有40.0%（2/5）實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除，基線HBsAg ≥ 1500 IU/mL的受試者中有25.0%（2/8）實(shí)現(xiàn)了HBsAg清除。

不同隊(duì)列48周內(nèi)HBsAg水平的平均變化

不同隊(duì)列48周內(nèi)實(shí)現(xiàn)HBsAg清除和Anti-HBs轉(zhuǎn)陽的患者比例

研究結(jié)論

以上初步數(shù)據(jù)顯示，VIR-2218 ± PEG IFNα耐受性良好，大多數(shù)不良事件與PEG IFNα的已知效應(yīng)一致。所有隊(duì)列中共有10例接受VIR-2218 + PEG IFNα治療的受試者在48周實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，其中9例出現(xiàn)> 10 mIU/mL的anti-HBs。同時(shí)啟動(dòng)VIR-2218 + PEG IFNα治療時(shí)間越長效果越好，持續(xù)治療48周可使30.8%的受試者實(shí)現(xiàn)HBsAg清除和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，治療結(jié)束時(shí)HBsAg平均最大降幅為2.9 log10 IU/mL。

肝霖君有話說

初治慢乙肝患者往往具有高病毒載量及高水平HBsAg，較核苷經(jīng)治患者更難實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，本文研究表明單劑量VIR-3434給藥后能使初治患者的HBV DNA和HBsAg水平快速降低，雖然在后期兩者水平都有明顯回升，但也為初治患者的治療方案探索，比如聯(lián)合治療，增添了一種新的選擇。在今年6月份的EASL大會(huì)上披露了臨床前小鼠模型中VIR-2218 + VIR-3434相比單一療法能更好的降低HBsAg水平，本次會(huì)議上我們看到了VIR-2218 + VIR-3434在II期臨床階段仍能有效降低患者HBsAg水平，當(dāng)然其HBsAg清除率及其持久性有待進(jìn)一步研究。

基于PEG IFNα治療是目前公認(rèn)的能較好實(shí)現(xiàn)HBsAg清除的治療方案，其中優(yōu)勢患者的HBsAg清除率甚至可達(dá)到80%以上。本研究中VIR-2218初始聯(lián)合PEG IFNα相比VIR-2218單藥或后期聯(lián)合方案獲得的HBsAg降幅更大，且初始聯(lián)合治療組48周時(shí)可獲得30.8%的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；從隊(duì)列3-4結(jié)果來看，停藥后都存在一定程度的HBsAg反彈，但同時(shí)也看出治療時(shí)間越長，HBsAg清除率越高，HBsAg反彈程度越小。所以，我們也期待這一振奮人心的結(jié)果在后期停藥持久性上的研究數(shù)據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1] Agarwal K, Yuen MF, Wedemeyer H, et al. Reduction in hepatitis B viral DNA and hepatitis B surface antigen following administration of a single dose of VIR-3434, an investigational, neutralizing monoclonal antibody: first experience in a population with viremia. AASLD2022. Abstract (1187).

[2] Gane E, Jucov A, Dobryanska M, et al. Safety, tolerability, and antiviral activity of the siRNA VIR-2218 in combination with the investigational neutralizing monoclonal antibody VIR-3434 for the treatment of chronic hepatitis B virus infection: preliminary results from the phase 2 march trial. AASLD2022. Abstract (18).

[3] Yuen MF, Lim YS, Cloutier D, et al. Preliminary 48-week safety and efficacy data of VIR-2218 alone and in combination with pegylated interferon alfa in participants with Chronic HBV infection. AASLD2022. Abstract (19).

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