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乙肝新藥在研領(lǐng)域，靶向先天免疫防御藥物研發(fā)是一個(gè)新靶點(diǎn)，環(huán)顧當(dāng)前在研新藥，小番健康介紹一下，JNJ4964 (AL034/TQA3334)。原理上，該新靶點(diǎn)是通過(guò)激活乙肝患者的先天免疫防御系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)抗病毒作用。

從公開(kāi)信息查到，該新藥原本是正大天晴公司在研的一款藥物，此后強(qiáng)生公司（Janssen）從正大天晴獲得該藥物研發(fā)。從JNJ4964的臨床前研究顯示，在針對(duì)小鼠動(dòng)物模型中，新藥能夠持久抑制乙肝病毒活性，促使乙肝表面抗原陰轉(zhuǎn)，以及觀察到表面抗原特異性T細(xì)胞與B細(xì)胞反應(yīng)。

乙肝全球創(chuàng)新藥：JNJ4964能夠持久抑制乙肝病毒活性，使乙肝表面抗原陰轉(zhuǎn)！

JNJ4964為口服激動(dòng)劑，該在研新藥已經(jīng)進(jìn)入第二期臨床試驗(yàn)研究，小番健康簡(jiǎn)單介紹一下，強(qiáng)生公司（Janssen）的JNJ4964臨床前以及進(jìn)入臨床第一期試驗(yàn)數(shù)據(jù)與結(jié)論。就像上面介紹的，該新藥屬于促進(jìn)乙肝患者免疫功能恢復(fù)的藥物，CHB因?yàn)樽陨砻庖吖δ軕?yīng)答不理想，導(dǎo)致長(zhǎng)期慢性攜帶病毒。

以上是一個(gè)乙肝研發(fā)靶點(diǎn)，基于該靶點(diǎn)，JNJ-4964作為治療慢性乙肝（CHB）的口服Toll樣受體7激動(dòng)劑，也是一種新治療方法。在2018年全球肝炎峰會(huì)上，強(qiáng)生公司公布了該新藥在食蟹猴試驗(yàn)結(jié)果，峰會(huì)是在加拿大多倫多舉行的。食蟹猴試驗(yàn)結(jié)果顯示，對(duì)JNJ-4964耐受良好，給藥后續(xù)的8-24小時(shí)，全血觀察刺激免疫基因幅度相比給藥前大幅增加。

因?yàn)樵摪悬c(diǎn)為恢復(fù)人體免疫功能，在動(dòng)物模型當(dāng)中，主要觀察藥物進(jìn)入后，刺激基因是否持久，包含動(dòng)物模型的全血與血漿中，都需要仔細(xì)觀察。從血漿繼續(xù)觀察，藥物劑量誘導(dǎo)表達(dá)相比增強(qiáng)，并且對(duì)食蟹猴表現(xiàn)出良好耐受性。在繼續(xù)增加藥物劑量，包括0.6mpk、 0.1 mpk劑量，觀察食蟹猴體內(nèi)有效藥物濃度，比對(duì)增加劑量后，動(dòng)物模型在重復(fù)用藥后沒(méi)有出現(xiàn)顯著差異。

值得一提的是，吉利德科學(xué)也有一款該靶點(diǎn)在研乙肝新藥，GS9688，屬于toll樣受體8激動(dòng)劑。GS-9688同樣在動(dòng)物模型中，體出良好耐受性，同時(shí)，觀察還發(fā)現(xiàn)GS-9688能夠減少乙肝患者肝內(nèi)cccDNA，即減少乙肝病毒復(fù)制模板。因此，該新藥靶點(diǎn)領(lǐng)域，目前吉利德科學(xué)和強(qiáng)生公司，在治療成人慢性乙肝方向一致，藥物臨床進(jìn)度也相當(dāng)接近。

我們回到JNJ-4964，公開(kāi)信息顯示，該在研新藥2018年已經(jīng)完成臨床前研究和Phase I期，目前已經(jīng)啟動(dòng)Phase II期臨床研究。從公布的第一期結(jié)果看，JNJ-4964對(duì)健康試驗(yàn)對(duì)象，表現(xiàn)出良好安全性和耐受性，所發(fā)生的不良反應(yīng)輕度并可以逆轉(zhuǎn)。在使用藥物劑量等比例期間，觀察發(fā)現(xiàn)，健康試驗(yàn)對(duì)象體內(nèi)細(xì)胞因子以及誘導(dǎo)變化峰值與劑量成比例關(guān)系。

小番健康結(jié)語(yǔ)：原理上，JNJ-4964通過(guò)激活乙肝患者的免疫防御系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)抗病毒作用。吉利德科學(xué)的GS9688，強(qiáng)生公司的JNJ-4964都在該領(lǐng)域具有代表性。JNJ-4964已知完成了臨床前動(dòng)物模型以及Phase I期，但是，該公司只公布了一部分Phase I期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)論，目前，該在研新藥已經(jīng)啟動(dòng)單中心、隨機(jī)、前瞻性的Phase II期臨床。

從臨床前已經(jīng)公布的試驗(yàn)數(shù)據(jù)看，JNJ-4964在食蟹猴與小鼠，均表現(xiàn)出良好耐受性和安全性。值得一提的是，JNJ-4964能夠持久強(qiáng)效的抑制小鼠體內(nèi)乙肝病毒活性，可以檢測(cè)到表面抗原的特異性T細(xì)胞與B細(xì)胞反應(yīng)，促使乙肝表面抗原發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即表面抗原陰轉(zhuǎn)。