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時間：2022-09-29 09:47:00
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編輯：乙肝新聞
編者按：目前基于聚乙二醇干擾素α（PEGIFNα）治療核苷經治患者、非活動性HBsAg攜帶者、兒童患者等可顯著提升臨床治愈率的循證醫學證據已非常豐富，但對于非優勢患者或者是應答不佳的患者的臨床治愈研究還較少。
間歇治療是慢乙肝治療的一種個體化治療策略，即核苷類藥物（NA）維持治療，干擾素α階段性使用。目前，已有關于間歇治療策略提升慢乙肝患者臨床治愈率的病例和觀點出現（相關鏈接一、二、三）。但間歇治療的模式至今尚無統一的標準，由于患者存在個體差異，間歇治療也因人而異，通常以HBsAg下降到達平臺期作為PEGIFNα暫停節點。因此，針對PEGIFNα治療后HBsAg下降進入平臺期的慢乙肝患者，若采用PEGIFNα分階段“治療-間歇-再治療”的策略，可增加臨床治愈的機會。
近日，首都醫科大學附屬北京地壇醫院謝堯教授和李明慧教授團隊發表了一項關于間歇治療的新研究，對于初始PEGIFNα治療后HBsAg下降進入平臺期的慢乙肝患者，采用基于PEGIFNα的間歇治療后HBsAg清除率可達19.41%，其中初始治療和再治療獲得早期HBsAg應答的患者的HBsAg清除率高達44.06%。再治療前HBsAg水平和12周HBsAg降幅>0.5log10IU/mL是再治療后HBsAg清除的獨立預測因素。
研究方法
本研究為回顧性隊列研究，慢乙肝患者來自2010年1月至2019年12月在北京地壇醫院接受PEGIFNα180μg/周治療的觀察隊列。這些患者在初始PEGIFNα治療期間因HBsAg下降到達平臺期而暫停PEGIFNα，并在間隔3-6個月后恢復PEGIFNα治療，間歇期間接受恩替卡韋或替諾福韋治療，間歇期后采用NA和PEGIFNα聯合治療。對于聯合治療后實現HBsAg清除的患者，繼續鞏固12-24周后停藥。對于未獲得HBsAg清除的患者，停止PEGIFNα，同時繼續NA維持治療。
納入標準如下：（1）年齡18~65歲（2）HBsAg陽性>6個月（3）患者接受兩個階段的PEGIFNα治療（4）在停用PEGIFNα前出現HBsAg下降平臺期。平臺期定義：HBsAg較前一時間點下降幅度<0.5log10IU/mL（5）在PEGIFNα治療間隔后，患者再次接受PEGIFNα治療。
研究的主要療效指標為PEGIFNα再治療后72周內HBsAg清除率。HBsAg應答定義為在一個治療階段內HBsAg水平較基線下降≥0.5log10IU/mL。早期HBsAg應答定義為在一個治療階段內24周的HBsAg水平較基線下降≥0.5log10IU/mL。
患者的間歇治療方案
患者特征
最終納入符合條件的患者304例，其中男性215例，女性89例，平均年齡37.97±8.53歲。其中HBeAg陰性73例，HBeAg陽性231例。按再治療72周內有無HBsAg清除分為HBsAg清除組（n=59）和無HBsAg清除組（n=245）。
研究結果
01 HBsAg清除組在PEGIFNα初始治療及再治療階段的早期HBsAg下降幅度均更顯著
PEGIFNα初始治療階段，兩組的HBsAg水平均持續下降，然后進入平臺期，但HBsAg清除組在基線、初始治療12周、24周及停藥時的HBsAg水平均顯著低于無HBsAg清除組（p<0.001）。
間歇期間，HBsAg清除組的HBsAg水平略有升高。
PEGIFNα再治療期間，兩組的HBsAg水平在各個時間點均有所下降，HBsAg清除組在每個時間點的HBsAg水平均顯著低于無HBsAg清除組，其中24周的HBsAg降幅顯著大于無HBsAg清除組（1.67±1.07log10IU/mLvs.0.26±0.4log10IU/mL，t=13.717，p<0.001）。
兩組患者在間歇治療中的HBsAg水平
02 PEGIFNα初始治療的早期HBsAg應答與再治療的早期HBsAg應答顯著相關
PEGIFNα初始治療12周、24周時分別有22.36%、40.46%的患者出現HBsAg應答。PEGIFNα再治療12周、24周時分別有14.7%、32.23%的患者出現HBsAg應答。
初始治療12周的HBsAg應答與再治療12周（r=0.262，p<0.001）、24周（r=0.252，p=0.001）的HBsAg應答顯著正相關。治療第一階段24周的HBsAg應答同樣也與再治療時的早期HBsAg應答顯著相關（r=0.149，p=0.048；r=0.328，p<0.001）。
與初始治療無早期HBsAg應答的患者相比，獲得早期HBsAg應答的患者在再治療時的早期HBsAg應答率明顯更高[20.2%(26/129)vs.48.0%(59/123)，χ2=21.789，p<0.001]。
兩組患者在間歇治療中的臨床特征
03 經間歇治療后患者的HBsAg清除率可達19.41%，初始治療和再治療均有早期HBsAg應答的患者HBsAg清除率高達44.06%
HBsAg下降進入平臺期的患者經PEGIFNα間歇治療后，有19.41%（59例）慢乙肝患者獲得HBsAg清除，14.14%（43例）患者獲得HBsAg血清學轉換。HBsAg清除組在PEGIFNα初始治療期間的HBsAg降幅明顯大于無HBsAg清除組[2.18(1.01,3.21)log10IU/mLvs.0.63(0.15,1.52)log10IU/mL，t=6.225，p<0.001]。初始治療和再治療均有早期HBsAg應答的患者HBsAg清除率顯著高于無早期HBsAg應答的患者[44.06%(26/59)vs.6.41%(5/78)，p<0.001]。
早期HBsAg應答的患者HBsAg清除率更高
（G1：初始治療有早期HBsAg應答；G2：初始治療無早期HBsAg應答；G3：再治療有早期HBsAg應答；G4：再治療無早期HBsAg應答；G5：初始治療和再治療均有早期HBsAg應答；G6：初始治療和再治療均無早期HBsAg應答）
04 PEGIFNα再治療前HBsAg水平以及12周HBsAg降幅>0.5log10IU/mL與HBsAg清除獨立相關
單因素分析顯示初始治療的基線HBsAg水平、早期HBsAg應答、治療療程、停藥時HBsAg水平是影響再治療后HBsAg清除的相關因素。再治療前HBsAg水平和早期HBsAg應答也是患者獲得HBsAg清除的顯著相關因素。
通過多因素分析，結果表明只有再治療前HBsAg水平（OR0.376，95%CI：0.229~0.620，p=0.001）和再治療12周時HBsAg降幅>0.5log10IU/mL（OR5.001，95%CI：1.874~13.344，p=0.001）是再治療時HBsAg清除的獨立預測因素。
影響HBsAg清除的單因素和多因素分析
肝霖君有話說
目前，優勢患者和一些特殊人群通過基于PEGIFNα的治療可以獲得30%以上的臨床治愈率。但是對于初治患者或者應答不佳患者的臨床治愈率還未能讓人滿意，隨著對個體化治療策略的不斷探索，已有不少專家通過間歇治療策略治愈了一些非優勢患者（相關鏈接一、二、三）。
本研究系統性探索了間歇治療策略對于初治PEGIFNα治療后HBsAg進入平臺期的患者的作用，并分析了與再治療后HBsAg清除相關的影響因素，這為間歇治療更好的臨床應用增加了循證醫學證據。
依據我國最新慢乙肝防治指南的建議，PEGIFNα治療48周后療效良好的患者可以根據情況延長療程，延長治療通常認為有利于HBsAg清除，但并不是所有早期應答的患者都能通過延長治療獲得HBsAg清除，有些可能會受到體內干擾素受體的減少和CD8+T細胞的耗竭的影響。因此，對于PEGIFNα持續治療中HBsAg進入平臺期的慢乙肝患者，可通過間歇治療的策略來追求臨床治愈，改善患者的遠期結局。相信隨著個體化的抗病毒治療策略的不斷探索和驗證，將有更多的患者實現臨床治愈。
參考文獻：
LiMH,XieS,XieY,etal.AnoptimizedmodeofinterferonintermittenttherapyhelpimproveHBsAgdisappearanceinchronichepatitisBpatients[J].FrontMicrobiol,2022,13:960589.
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